203475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apoplexia cerebri kezelésére alkalmas, tetrahidronaftalin-, benzindol- illetve pirimidin-származék szerotonin agonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 475 B 2 régen gyanítják, hogy a biogén aminok, amelyek neu* rotranszmitter és vasoaktiv anyagok egyaránt, a kárt még növelhetik, ha az idegvégőzdésekból kiléptek (Moskowitz és Wurtman, 1976). Kísérletek során például feltűnt, hogy a szerotonin erősen összehúzza az érfalakat. Úgy tűnik, hogy cerebrál-ischémiás jelenségek során kialakuló ödémaképződésben a szerotonin szintén részt vesz (Mrsulja és munkatársai, 1984; Wroblewska és munkatársai, 1987; például ki lehetett mutatni a vér-agy sorompó megnövekedett átereszthetőségét szerotonin beadása után (Ölesen, 1985) (bár ezt az 5-HT2-receptoron kifejtett agonista hatásnak tulajdonították). Az irodalomból ismertek továbbá olyan tanulmányok, amelyek során ischémia előtt a szerotonin szintézisét, illetve felszabadulását gátolták. Ezek a tanulmányok sem adnak egységes képet. Bár mindkét esetben p-klór-fenilalanint alkalmaztak triptofán- hidroxiláz-gátlóként, két, egymástól független tanulmány (gerbil és patkány ischémia modell) különböző eredményt adott (Welch és munkatársai, 1977; Wieloch és munkatársai, 1986). Propentofillin (egyebek között a szerotonin felszabadulását gátló anyag) beadása után az ischémia alatti és utáni ödémaképződés csökkenését figyelték meg (Mrsulja és Stefanovich, 1989). Állatkísérletben, valamint klinikailag a múltban már többször vizsgáltak szerotonin-antagonista anyagoknak a cerebrál-ischémiás, illetve érfalgörcs állapotra kifejtett hatását, bár nem egyértelmű sikerrel (Weintraub, 85; Welch és munkatársai, 1977; Zervas és munkatársai, 1974; Zivin és Venditto, 1984). Az, hogy a protektiv hatás nem következik közvetlenül a szerotonin-agonista hatásból, abból is látszik valószínűsítettnek, hogy szerotoninról írt újabb monográfiák sem említik az ischémiát és a gutaütést indikációként (Fuller, 1988; Dourish és munkatársai, 1987). Összefoglalva, az eddig rendelkezésre álló adatok alapján nem lehetett felmérni, milyen szerepe van a szerotoninnak agyi ischémia idején, és azt sem lehetett megjósolni, hogy az 5-HT1A-agonisták potenciálisan hatásosak-e gutaütés ellen. Irodalom Broderich P A, Gibson G E: Dopamine and serotonin in rat striatum during in vivo hypoxic. Metab. Brain 4: 143-153,1989 Costa J L, Ito U, Spatz M: 5-Hydrosytryptamine accumulation in cerebrovascular injury. Nature 248: 155-156,1974 Cvejic V, Micic D V, Mrsulja B B: Serotonin turnover in reflow following transient brain ischaemia in the gerbil: Possible relation to oedema. Iugoslav Physiol Pharmacol Acta 20: 19-22,1984 Dourish C T, Ahlenius S, Hutson P H (eds.): Brain 5-HT1A Receptors: Behavioural and Neurochemical Pharmacology. VCH, Weinheim, NY, 1987 Fuller RW: The pharmacology and therapeutic potential of serotonin receptor agonists and antagonists. Adv. Drugs Res. 17: 350-379,1988 Harik SI, Yoshida S, Busto R, Ginsbeig MD: Monoamine neurotransmitters in diffuse reversible forebrain ischemia and early recirculation: increased dopaminergic activity. Neurology 36:971-976,1986 Moskowitz MA, Wurtman RJ: Acute stroke and brain monoamines. In: Scheinberg P, ed.: Cerebrovascular Diseases. Raven Press, NY, pp 153-166,1976 Mrsulja BB, Stefanovich V: Propentofylline increases the survival rate in gerbils after brain ischemia: influence on serotonin metabolism. Drug Dev. Res. 18: 237-244,1989 Mrsulja BB, Djuricic BM, Cvejic V, Micic DV: Pharmacological approach to postischemic brainoedema in gerbils. In: Go KG, Baethmann A (eds.), Recent progress in the study of therapy of brainoedema. Plenum Press, NY, 1984 Okada T, Shibuya M, Zuzuki Y, Kanamori M, Takayasu M, Ogura K, Kageyama N: Effect of middle cerebral artery occlusion on serotonin metabolism in rat brain. Neurol Med. Chir. 25: 730—737,1985 Ölesen SP: A calcium-dependent reversible permeability increase in microvessels in frog brain, induced by serotonin. J. Physiol 361:103-113,1985 Southern AL, Christoff N: Cerebrospinal fluid serotonin in brain tumor and other neurological disorders determined by a spectrophotofluorometric technique. J. Lab. Clin. Med. 59: 320-326,1962 Weintraub Ml: Methysergide (Sansert) treatment in acute stroke community pilot study. Angiology 36: 137-142,1985 Welch KMA, Chabi E, Buckingham J, Bergin B, Achar VS, Meyer JS: Catecholamine and 5-Hydroxytryptamine levels in ischemic brain: influence of p-chlorophenylalanine. Stroke 8: 341-346,1977 Wieloch T, Koide T, Westerberg E: Inhibitory neurotransmitters and neuromodulators as protective agents against ischemic brain damage. In: J. Krieglstein (ed.) Pharmacology of Cerebral Ischemia. Elsevier, Amsterdam, 1986 Wroblewska B, Kumami K, Cvejic V, Mrsulja BB, Spatz M: Cerebrocortical modulation of S2-receptors and tumorver of 5-hydroxytiyptamine in ischemia. NeurochemRes. 12: 21-25,1987 Zervas NT, Hari H, Rosoff CB: Eperimental inhibiton of serotonin by antibiotic: prevention of cerebral vasospasm. J. Neurosutg 41: 599-62,1974 Zivin JA, Venditto JA: Experimental CNS ischemia: serotonin antagonists reduce or prevent damage. Neurology 34: 469-474,1984. A készítmény lehet tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szörp, emulzió, szuszpenzió és oldat, és közömbös, nem-toxikus, gyógyászatiig alkalmas hordozó- és oldószerekkel készül. A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergálószerek hozzáadásával, és ha oldószerként vizet alkalmazunk, szerves oldószereket adagolhatunk segédoldószerként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
