203472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-/2-metil-4-klór-fenilimino/-imidazolidint tartalmazó akvaretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 472 B 2 LVP ICjo értéket. Ezt követően az infúziós oldatban oldva antagonistaként a (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint adagoltuk, majd 10-12 perc múlva ismét 4 percig gyűjtöttük az ürített vizeletet, újból felvettük az LVP dózis-hatásgörbéjét és megálla* 5 pítottuk ennek az új LVP IC50-értékét antagonista jelenlétében. Végül összevetettük e két ICjq értéket, melyek hányadosa az eltolódás mértéke (DR). A kísérlet végén lemértük a hidráit patkányok testtömegét. A 10%-nál nagyobb tömeggyarapodást mutató állatokat a 10 kísérletből kizártuk. A kapott IC50 és DR-értékeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:------------------------------------------------------ 15 Agonista Agonista Eltolódás IC50 értéke IC50 értéke mértéke antagonista LVP jelenlétében 20 LVP DR [10'6NE] [10‘6NE] 0,03 1 98 110 1.12 0,1 2 85-228 112-310 1,30-1,36 0,175 4 58±8,9 104±10 1,8610,36 0,3 3 105±25 267176 2,5210,31 1.0 2 90-47 500-200 5,56-4,26 30 Egy-egy patkányon általában 5-8 mérést végeztünk, a mért eredményeket xiS.D. formában adjuk meg; N-12 patkány; a regressziós egyenes meredeksége (Slope): -1,032±0,093; a kísérletsorozat precíziós inde-Antagonista dózisa i.v. N mg^kg’^h'1 xe (Gaddum) X.—0,1251, ami in vivo méréseknél igen megfelelőnek mondható. Schild módszerét alkalmazva összevetettük a (DR- 1) értékek logaritmusát az (I) képletű 2-(2-metil-4- -klór-fenilimino)-imidazolidin moláris dózisainak negatív logaritmusával, ez utóbbinál figyelembe véve az in vivo méréseknél jelentős szerepet játszó megoszlási térfogatot, mely patkány esetében 67 ml/testtömeg kg-nak felel meg [J. Med. Chem. 24, 701 (1981)]. Ezt követően kifejeztük a (I) képletű 2-(2- metiI-4-klór-fenilimino)-imidazolidin exogén vazopresszinnel szemben kifejtett antagonisztikus aktivitását [Schild, H.O., Brit. J. Pharmacol. Chemother., 2, 189 (1947)], melyet in vivo mért pA2 értékkel fejeztünk ki [Manning M. és Sawyer, W.H., J. Cardiovasc. Pharmacol. 8, Suppl. 7, 529 (1986)]. Az (I) képletű 2-metil-4-klór-fenilimino-imidazolidinre pA2-7,84 értéket kaptunk. Fentiekből a (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)imidazolidin antagonista receptor komplex afFmitási konstansa K^l^lO'8 mól-kg'^h"1 i.v.-nek adódik. 3. teszt A (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin diuretikus hatásának és a hatás yohimbinnel való befolyásolhatóságának vizsgálata hidropéniás spontán hipertóniás patkányokon Módszer: Lipschitz W.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 79, 97 (1943), módosítva Kagawa C.M. és Kaim M.J. által: Arch. Int. Pharmacodyn, 137, 241 (1962). A vérnyomást indirekt módon, farokmanzsetta segítségével mértük. Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Vegyület (Imidazolidinszármazék) (Yohimbin) Dózis p.o. mg'kg"1 Dózis s.c. mg'kg"1 N Szisztolés vérnyomás (Hgmm) Vizeletürítés mhkg'1 4h’1 Vizeletozmolalitása (mosmkg*1 H2O) Kontroll 9 18014 26,5512,0 211112 Yohimbin s.c. fiz. só 0,2 9 18517 24,5011,53 216113 2-(2,6-0,03 0,2 12 20014 35,1812,28® 195112 diklór-fenil-imino)imidazolidin-HCl (clonidin«HCl) p.o. 0,3 0,2 12 18216 38,9512,52d 184illb 2-(2-metil-1.0 0,2 12 18316 33,7212,28b 20318 4-klór-fenilimino)imidazolidin*HCl (I-HCl)p.o. 10,0 0,2 12 20014 51,8713,60e 17619e 5
