203471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 6-acetil-7-[5-/4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi/-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-karbonsavat vagy kis szénatomszámú alkil-észtereit, vagy sóit tartalmazó, gyulladásos bélbetegségek és a bélnyálkahártya leukotriének által k

1 HU 203 471 B 2 2 g racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-pro­­pil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán­­-2-karbonsav, 97 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 25 ml metanol elegyét keverés közben 19 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük és vákuumban betöményítjük. A szilárd maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, víz­zel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g szilika­­gélen kromatografáljuk és 1:1 arányú hexán/etil-ace­­tát eleggyel eluáljuk. Acetonitriles átkristályosítás után színtelen amorf szilárd anyag alakjában racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)­­-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbon­­sav-metil-észtert kapunk. Analízis a CjgHjgOg képletre: számított C % - 67,95, H % - 7,08; talált C % - 67,69, H % - 6,98. 14. példa Racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-hidroxi-2-propil­­-fenoxi)-pentibxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2- -karbonsav-metil-észter előállítása 20,2 g racém 6-acetil-7-[(5-bróm)-pentiloxi]-3,4- dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-metil-észter, 11,0 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon, 25,4 g víz­mentes kálium-karbonát, 436 ml vízmentes aceton és 218 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyét ke­verés közben öt és fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A rekacióelegyet lehűt­jük és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megnézium­­szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepá­roljuk. 28,3 g borostyánszínű olajat kapunk. Ezt az anyagot hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyében oldjuk, majd Waters 500 A preparatív HPLC kroma­­tografálásnak vetjük alá (1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy; 2 oszlop). 24,83 g cím szerinti észtert kapunk, állás közben színtelen szilárd anyaggá kristályosodó olaj alakjában, kitermelés: 96,8 %. 15. példa Racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-hidroxi-2-propil-feno­­xi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-kar­­bonsav-hexil-észter előállítása Mechanikus keverővei, Dean-Stark-féle csapdával, visszafolyató hűtővel és kalcium-kloridos szárítócsővel ellátott egyliteres lombikba 50,0 g racém 6-acetil-7-[5- -(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-di hidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat, 10,3 g 1-hexa­­nolt, 10,0 p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 500 ml to­­luolt mérünk be. A reakcióelegyet 2 órán át inert atmosz­férában a víz eltávolítása céljából visszafolyató hűtő al­kalmazása mellett főműjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a barna oldatot egymás után 2*100 ml telített nát­rium-klorid-oldattal 2*100 ml telített vizes nátrium-hid­­rogén-karbonát-oldattal és 2*100 ml telített nátrium-klo­rid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium­szulfát felett szárítjuk, szűrjük és előbb 45 ‘C hőmérsék­leten 4,55 kPa nyomáson, majd magasvákuumban (13 kPa, 45 °C) szárazra pároljuk. Az olajat 370 ml 2B alko­hollal szobahőmérsékleten eldörzsöljük, az elegyet hűtő­­szekrényben egy éjjelen át 12 *C-on hűtjük. A kris­tályokat szűrjük és levegőn egy éjjelen át szárítjuk. Csak­nem fehér szilárd anyag alakjában 70-72 *C-on olvadó cím szerinti észtert kapunk. ** SZABADALMI IGÉNYPONTOK ' v*i£ 1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képlet, tű vegyületet - mely képletben R jelentése hidrogén-,* atom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport - vagy enan­­tiomerjét vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazód (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas«, bázissal képezett sóját tartalmazó gyógyászati készítmé­nyek előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert mór dón előállított hatónyagot inert, szilárd vagy folyékony, szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal összekever­jük és gyulladásos bélbetegségek és a bélnyálkahártya leukotriének által közvetített más gyulladásainak keze­lésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként racém 6-acetil- 7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4- -dihidro-2H-l -benzopirán-2-karbonsavat alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 9

Next

/
Thumbnails
Contents