203471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 6-acetil-7-[5-/4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi/-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-karbonsavat vagy kis szénatomszámú alkil-észtereit, vagy sóit tartalmazó, gyulladásos bélbetegségek és a bélnyálkahártya leukotriének által k
1 HU 203 471 B 2 2 g racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav, 97 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 25 ml metanol elegyét keverés közben 19 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük és vákuumban betöményítjük. A szilárd maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Acetonitriles átkristályosítás után színtelen amorf szilárd anyag alakjában racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metil-észtert kapunk. Analízis a CjgHjgOg képletre: számított C % - 67,95, H % - 7,08; talált C % - 67,69, H % - 6,98. 14. példa Racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentibxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2- -karbonsav-metil-észter előállítása 20,2 g racém 6-acetil-7-[(5-bróm)-pentiloxi]-3,4- dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-metil-észter, 11,0 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon, 25,4 g vízmentes kálium-karbonát, 436 ml vízmentes aceton és 218 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyét keverés közben öt és fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A rekacióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 28,3 g borostyánszínű olajat kapunk. Ezt az anyagot hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyében oldjuk, majd Waters 500 A preparatív HPLC kromatografálásnak vetjük alá (1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy; 2 oszlop). 24,83 g cím szerinti észtert kapunk, állás közben színtelen szilárd anyaggá kristályosodó olaj alakjában, kitermelés: 96,8 %. 15. példa Racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-hexil-észter előállítása Mechanikus keverővei, Dean-Stark-féle csapdával, visszafolyató hűtővel és kalcium-kloridos szárítócsővel ellátott egyliteres lombikba 50,0 g racém 6-acetil-7-[5- -(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-di hidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat, 10,3 g 1-hexanolt, 10,0 p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 500 ml toluolt mérünk be. A reakcióelegyet 2 órán át inert atmoszférában a víz eltávolítása céljából visszafolyató hűtő alkalmazása mellett főműjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a barna oldatot egymás után 2*100 ml telített nátrium-klorid-oldattal 2*100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2*100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és előbb 45 ‘C hőmérsékleten 4,55 kPa nyomáson, majd magasvákuumban (13 kPa, 45 °C) szárazra pároljuk. Az olajat 370 ml 2B alkohollal szobahőmérsékleten eldörzsöljük, az elegyet hűtőszekrényben egy éjjelen át 12 *C-on hűtjük. A kristályokat szűrjük és levegőn egy éjjelen át szárítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 70-72 *C-on olvadó cím szerinti észtert kapunk. ** SZABADALMI IGÉNYPONTOK ' v*i£ 1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képlet, tű vegyületet - mely képletben R jelentése hidrogén-,* atom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport - vagy enantiomerjét vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazód (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas«, bázissal képezett sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert mór dón előállított hatónyagot inert, szilárd vagy folyékony, szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyulladásos bélbetegségek és a bélnyálkahártya leukotriének által közvetített más gyulladásainak kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként racém 6-acetil- 7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4- -dihidro-2H-l -benzopirán-2-karbonsavat alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 9
