203369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enzimgátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU203369B katalitikusán leválik, és a p55 előpeptid pl7, p24 és p 14 Core-antigénre hasad. A HÍV proteáz tehát egy esszenciális enzim, amelynek gátlása megtöri a vírus életciklusát és megakadályozza annak szaporodását. A biológiai vizsgálatok szerint az (I) általános képletű dipeptid-karbamid-származékok enzimgátló hatással rendelkeznek és a vírusos enzimeket, így a HÍV proteázt is gátolják. Különös jelentősége van a HTV proteázra gyakorolt gátló hatásnak, mert ezt lehetővé teszi a HÍV fertőzéssel kiváltott betegségek kezelését és megelőzését, az in vitro vizsgálatok szerint azjj9 általános képletű vegyületek mintegy 10 -10"' mól/1 koncentrációban fejtik ki a gátló hatásukat. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmény formájában felhasználhatók a magas vérnyomás, kongesztiós szívelégtelenség, valamint vírusos megbetegedések, így HÍV okozta megbetegedések kezelésére és megelőzésére. A gyógyszerkészítmények a hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyület mellett szervetlen vagy szerves gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot tartalmazhatnak. Az adagolás alkalmazható intranazálisan, intravénásán, szubkután vagy orálisan. A hatóanyag mennyisége a kezelt fajtól, a testtömegtől, a kortól és az adagolás módjától függ. A gyógyszerkészítményeket a találmány értelmében a szokásos oldási, keverési, granuláló és drazsírozó eljárásokkal állíthatjuk elő. Orális adagoláshoz a hatóanyagot szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal, vagy inert hígítóanyagokkal keverjük, és a szokásos módon alkalmas formára alakítjuk, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá. Inert hordozóanyagként alkalmazható gumiarábikum, magnézium, magnéziumkarbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-sztearü-fumarát vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő, A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat, így napraforgóolajat vagy csukamájolajat használunk. Szubkután vaghy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot vagy azok fiziológiailag alklamazható sóit kívánt esetben alkalmas anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldattá, szuszpenzációvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazhatunk vizet, fiziológiás konyhasó oldatot, alkoholt, például etanolt, propándiolt vagy glicerint, valamint cukoroldatot, így glükóz vagy ammitoldatot, vagy ezek keverékét. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: Boc tere-butoxi-karbonü-csoport DCi Desorption Chemical Ionisation (kémiai io nizálás deszorpciója) FAB Fast atom bombardment (gyors atombombázás) HOBt 1-hidroxi-benzotriazol M molekulacsúcs 7 MeOH metanol MPLC közepes nyomású oszlopkromatográfia MS tömegspektrum. Az aminosavak megjelölésére a peptidkémiában szokásos hárombetűs kódot [Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984)]alkalmazzuk. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a megadott aminosav L-konfigurációjű. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal vüágítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban az Rf-érték meghatározásához Kieselgel 60 abszorbenst alkalmazunk. 1. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(piperazin -1 -il-karbonü)-Phe-Nva]-amino]-3S-hexanol 1 a) Boc-Phe-Nva-OMe 15.0 g (0,056 mól) Boc-Phe-OH és 9,4 g (0,056 mól) Na-OMe-hidroklorid 250 ml abszolút metilénkloridban felvett oldatához jeges hűtés közben először 38,6 ml (0,28 mól) abszolút trietilamint, majd 36,4 ml propán-foszfonsavanhidridet (50 tömegűős, metilén-kloridban) csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A hidrolízishez jeges vízre öntjük, 2 órán keresztül intenzíven keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és 10 tömeg%-os citromsav oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés 20,8 g (98%) cím szerinti vegyület. Rf (metüén-klorid/MeOH 9:1) = 0,69, MS (DCI): 378 (M+l). lb) Boc-Phe-Nva-OH 20.1 g (0,053 mól) Boc-Phe-Nva-OMe (la. példa) 30 ml vízben és 30 ml dioxánban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 2,5 g (0,106 mól) lítium-hidroxidot adunk és három órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-szulfát oldattal megsavanyítjuk, a terméket szűrjük és diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Kitermelés: 19,1 g (98%). MS (DCI): 364 (M+l). le) 2S-Amino-l-ciklohexil-6-(2-piridil)-3S- hexanol 214 mg (0,513 mmól) 3-Boc-4S-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-(3-(2-piridil)-propil)-oxazolidin 10 ml dimetoximetánban felvett elegyéhez jeges hűtés közben 5 ml sósavval telített dimetoxietánt csepegtetünk és az elegyet egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot toluolban felvesszük, ismét bepároljuk és toluolban ismét felvesszük. így 179 mg cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid formájában. ld) l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-(N-(Boc- Phe-Nva)-amino)-3S-hexanol 1,7 g (3,36 mmól) 2S-amino-l-ciklohexil-6-(2- piridil)-3S-hexanol-dihidroklorid (le. példa) 10 ml abszolút dimetil-formamidban felvett oldatához szobahőmérsékleten egymás után 1,22 g (3,36 mmól) Boc-Phe-Nva-OH-t (lb. példa) és 0,9 g HOBt-t adunk, jégfürdőn mintegy 4 °C hőmérsék8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ó0 65 5
