203366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14, 17béta-etano-14béta-ösztratriének és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203366B raljuk. Utána az elegyet szűrjük,, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metán, diizopropüéter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 76 mg 14,17ß-Etano-14ß-ösztra- 1,3,5(10)-trién-3,17a-diol-17-propionátot kapunk. Op.: 237 °C; [a]D= +33° (kloroform). 15. példa 14,17ß- Etano-14 ß-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,17a-diol3-acetát 270 mg 14,17ß-Etano-14ß-ösztra-l,3,5(10)-trién- 3,17 a-diol 5 ml piridin és 2,5 ml ecetsavanhidrid elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyhez 10 ml jeges vizet adunk, a kivált terméket szűrjük és diklór-mctánban oldjuk. Az oldatot vízmentesítjük, vákuumban bepároljuk és a nyers terméket diklórmetánból diizopropiléter hozzáadásával kristályosítjuk. 142 mg 14,17ß-Etano-14ß-ösztra-l,3,5(10)-tri6n-3,17adiol3-acetátot kapunk. Op.: 161 °C; [oí]d- +40,5° (kloroform). 16. példa 14,17ß- Etano-14ß-ösztra-l, 3,5(10)-trién-3,17 a-diol-3 -propionát 50 mg 14,17ß-Etano-14ß-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17ct-diol 1 ml piridin és 0,5 ml propionsavanhidrid elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. 10 ml jeges víz hozzáadása után az elegyet 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot szűrjük, diklór-metánban feloldjuk, az oldatot vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket dietüéterből hexán hozzáadásával kristályosítjuk. 42 mg 14,17ß-etano-14ß-ösztral,3,5(10)-trién-3,17cf-diol-3-propionátot kapunk, Op.: 146 °C; [a]D= +41° (kloroform). 17. példa 14,17ß- Etano-3-metoxi-14ß-ösztra-1,3,5( 10)trién-17 a-ol-butirát 200 mg 14,17ß-etano-3-metoxi-14ß-ösztral,3,5(10)-trién-17a-ol 2 ml piridin és 1 ml vajsavanhidrid elegyével készített oldatához 20 mg dimetilamino-piridint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. 10 ml jeges víz hozzáadása után az elegyet még 3 órán át keverjük, a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és -20 °C-on pentánból kristályosítjuk. 119 mg 14,17ß-etano-3-metoxi-14ß-ösztral,3,5(10)-trién-17a-ol-buritátot kapunk. Op.: 86 'C; [ű]d= 32° (kloroform). 18. példa 14,17ß- Etano-3-metoxi-14ß-ösztra-l,3,5(10)trién-17 a-ol-dekanoát 200 mg 14,17ß-etano-3-metoxi-14ß-ösztral,3,5(10)-trién-17a-ol 3 ml piridin és 1,5 ml dekánsavanhidrid elegyével készített oldatához 20 mg dimelílamino-piridint adunk, és az elegyet 6 órán át 60 °C-on tartjuk. Lehűlés után 10 ml jeges vizet adagolunk, az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd pentánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kieselgélen kromatografáljuk. 264 mg olajos terméket kapunk, amelyet -70 °C-on pentánból 9 kristályosítunk. 68 mg kristályos 14,17ß-Etano-3- metoxi-14ß- ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-ol-dekanoátot kapunk. Op.: 29 °C; [ct]n~ +24° (kloroform). 9. példa 14,17ß- Etano-14 ß-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 a-diol-didekanoát 150 mg 14,17 ß-Etano-14 ß-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,17a-diol, 3 ml piridin és 1,5 ml dodekánsavanhidrid elegyéhez 25 mg 4-dimetilamino-piridint adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át 50 °C-on tartjuk. Utána 10 ml jeges vizet adagolunk, és az elegyet szobahőmérséklete 24 órán át állni hagyjuk. Az elegyet hexánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 177 mg 14,17ß-etano- 14ß-ösztra- l,3,5(10)-trién-3,17a-diol-didekanoátot kapunk sűrű olaj alakjában. [a]D= +15° (kloroform). 20. példa 0,003 g 14,17ß-Etano-14ß-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diolt és 209,997 g laktózt homogenizálunk, és a kapott keverékből 210-210 mg-ot 3-as méretű kemény zselatinkapszulákba töltünk. 21. példa A tablettakészítés szokásos módján az alábbi komponensekből tablettákat készítünk: 0,025 mg 14,17ß-Etano-14ß-ösztra-l,3,5(10)trién-3,17a-diol 0,150 mg 17a-etinü-17ß-hidroxi-18-metil-4- esztrén-3-on (Levonorgesztrel) 55,225 mg laktóz 24.000 mg mikrokristályos cellulóz 0. 600.mg magnézium-sztearát 80.000 mg össztömeg tablettánként. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 14,17ß-Etano- 14 O-ösztratrién-származékok előállítására — az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, metücsoport vagy acetilcsoport és jelentése hidrogénatom vagy acetücsoport — azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képíetű vegyületet — a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti — hidrogénezünk, kívánt esetben egy, R1 helyén metücsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet éterhasítással R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy egy, R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezünk. (1986.08.20.) 2. Eljárás (I) általános képletű 14,17ß-etano- 14ß-ösztratri6n-szärmaz6kok előállítására — az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, metücsoport, 1-12 szénatomos alkanoücsoport vagy benzoilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti — 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
