203366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14, 17béta-etano-14béta-ösztratriének és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203366B 22,3 g cím szerinti keveréket kapunk, amelyben a 14,17ß-etano- 3-metoxi-16-metü-2’-fenüszulfonil-14p-ösztra-l,3,5(10),15-tetraén-17a-ol-acetát és a 14,17ß-etano-3-metoxi-16-metil-l’-fenüszulfonil-14ß-ösztra-l,3,5(10),15 -tetraén-17a-olacetát 1:1 arányban van jelen. D) 14,17 ß-Etano-3-metoxi-14 $-ösztra- 1,2,5(10),15-tetraén-17 a-ol-acetát 2,0 g 14,17ß-etano-3-metoxi-2’-fenilszulfonil- 14 ß-ösztra-1,2,5( 10), 15-tetraén-17a-ol-acetát és 2,33 g vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát 40 ml metanollal és 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argon légkör alatt -70 °C-on részletekben 31,5 g (6%-os) nátrium-amalgámot adunk, és az elegyet -20 °C-on 3 órán át keverjük, majd 40 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban betöményítjük. 1,42 g nyers terméket kapunk, amelyet 15 ml ecetsavanhidridben feloldunk. Az oldathoz 50 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, utána jeges vízbe öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, majd vákuumban az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 1,2 g 14,17ß-etano-3-metoxi-14ßösztra-1,2,5(10), 15-tetraén-l 7 a-ol-acetátot kapunk. Op.: 121 °C; [a]D= +96 ° (kloroform) E) 14,17ß-Etano-14 ß-ösztra-l,3,5(10),15- tetraén-3,17 a-diol 1,05 g 14,17ß-Etano-2’fenilszulfonil-14ß-ösztra-l,3,5(10),15-tetraén-3,17a-diol-acetát és 1,1 g vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát 20 ml metanollal és 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát - 20 °C-ra hűtjük. Argon védőgáz alatt részletekben 20,0 g (6%-os) nátrium-amalgámot adagolunk, és az elegyet -20 °C-on 3 órán át keverjük. 20 ml víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 0,69 g nyers terméket 5mltetrahidrofuránés 10 ml 1 mólos metanoloskálium-hidroxid-oldat elegyében feloldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Utána 100 ml jeges vízbe öntjük és híg sósav-oldattal semlegesítjük. Etil-acetátos extrahálás után a szerves fázist vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol és etü-acetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,56 g 14,17ß-Etano-14ßösztra-1,3,5( 10), 15-tetraén-3,17 a-diolt kapunk. Op.: 229 °C, [a]D- +140° (kloroform). F) 14,17ß-Etano-14 ß-ösztra-l,3,5( 10),15- tetraén-3,17 a-diol-diacetát 1,25 g 14,17ß-etano-14ß-ösztra-l,3,5(10),15- tetraén-3,17a-diol 20 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához 50 ml p-toluolszulfonsavat adunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntj ük és benzollal extraháljuk. A szerves f ázist vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kieselgélen kromatografáljuk, benzol és etüacetát 19:1 arányú elegyét alkalmazva futtató elegyként. 1,5 g 14,17ß-etano-14ß-ösztra- 1,3,5(10), 15-tetraén-3,17 a-diol-diacetátot ka-5 punk. Op.: 103,5 °C; [a]D= +92° (kloroform). G) 14,17 ß-Etano-3-metoxi-14 ß-ösztra-1,3,5(10),15-tetraén-17 a-ol 5,3 g 14,17ß-etano-3-metoxi-14ß-ösztra- 1,3,5(10),15-tetraén-17a-ol-acetát 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben argon védőgáz alatt alatt 100 ml 1 mólos metanolos kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük, híg sósav-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 4,4 g 14,17ß- etano-3-metoxi-14 ß-ösztra-1,3,5( 10), 15- tetraén-17a-olt kapunk. Op.: 152 °C; [a]D- +143° (kloroform). 1. példa 14,17ß- Etano-3 -metoxi-14 ß-ösztra-1,3,5(10)trién-17a-ol 61,2 mg 14,17ß-etano-3-metoxi-14ß-ösztra- 1,3,5(10), 15-tetraén-17a-ol 6 ml etil-acetáttal készített oldatát 20 mg 5%-os palládium csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. Amikor a hidrogénfogyás lelassul, a katalizátort kiszűrjük és etü-acetáttal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot benzuol és etil-acetát 9:1 arányú elegyében szilikagél oszlopon keresztül szűrjük. 60 mg 14,17ß-etano-3-metoxi- 14ß-ösztra-1,3,5(10)-trén-17a-olt kapunk. Op.: 121 °C; [a]o= +46° (kloroform). 2. példa 14,17 ß-Etano-14 ß-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 a -diói 129 mg 14,17ß-etano-3-metoxi-14ß-ösztral,3,5(10)-trién-17a-ol 6 ml toluollal készített oldatához keverés közben közömbös védőgáz (argon) alatt 1,2 ml 1,2 mólos, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, és lehűlés után 5 ml 10%-os sósav-oldattal hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 3x25 ml etü-acetáttal kimossuk. Az egyesített szerves fázisokat konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Amaradékot szüikagélen kloroform és metanol 19:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 111 mg 14,17ß-etano-14ß-ösztral,3,5(10)-trién-3,17a-diolt kapunk, amely kloroform és metanol elegyéből átkristályosítva 241 °C- on olvad. |a]D= +46° (kloroform). 3. példa 14,17ß-Etano-14ß-ösztra-l,3,5(10)-tri6n-3,17a-diol-diacetát 1,40 g 14,17ß-etano-14ß-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diol 22 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához 50 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Az elegyhez 200 ml vizet adunk, a kivált csapadékot kiszűrjük és diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot vízmentesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
