203366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14, 17béta-etano-14béta-ösztratriének és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203366B 1 2 A találmány 14,17 ß-etano-14ß-ösztratriönek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az új vegyületekaz (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 1-12 5 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport. AzR1 ésR2alkanoilcsoportok 1-12 szénatomos szerves alifás karbonsavak, valamint aromás mono- 10 karbonsav maradékai lehetnek. R1 ésR2 előnyös jelentése az ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, pivalinsav, kapronsav, heptil-, kapril-, pelargon-, dekán-, undekán-, dodckán- és a benzoesav maradéka. Az (I) általános képletnek megfelelő, de 15,16- 15 helyzetben kettőskötést, R1 helyén hidrogénatomot, metil- vagy acetilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek ismertek (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986,451-453); 14aformil-ösztron és egyéb 14a-szubsztituált vegyüle- 20 tek közbenső termékeként alkalmazzák. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 15,16-dihidro-vegyületek szubkután és perorális adagolás után az Allen-Doisy féle tesztben az etinil-ösztradiol hatásánál erősebb ösztrogénhatást mutatnak. Az Allen-Doisy teszt során műtéttel a petefészkektől megfosztott patkányok hüvelyváladékának keneteit értékelik ki 3,4,5 és 8 nappal a tesztvegyület egyszeri adagolása után. Az alábbi ciklus-szakaszokat különböztetik meg: 1 - diösztrusz (leukociták és magot tartalmazó epitéliumsejtek) 2 - proösztrusz (magot tartalmazó epitéliumsejtek) 3 - ösztrusz (mag nélküli szarulemezek) 4 - metösztrusz (mag nélküli szarulemezek, leukociták, epitéliumsejtek). Ösztrogén hatású anyagok orális vagy szubkután adagolás után a hüvely nyálkahártyájának növekedését serkentik, a felületi sejtréteg elszarusodását segítik elő. Küszöbértékként azt a mennyiséget tekintik, amely az állatok 50%-ában a 3. stádiumot idézi elő. A biológiai adatokat az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. táblázat Vegyület Dózis Stádium Állat 14,17ß-etano-14ß-ösztra-l,3,5(10)--lrién-3,17 ß-diol (A) 10 pg 3 50 14,17 ß-etano-3 -metoxi-14 ß-ösztra--l,3,5(10)-tri0n-3,17ß-diol (B) 10 pg 3 50 etinil-ösztradiol (C) 10 pg 3 2 A táblázat adatai szerűit az (A) és a (B) jelű vegyület, 10 |xg mennyiségben perorálisan alkalmazva a 3. stádiumot idézte elő az állatok több, mint 50%ában, míg a 10 pg etinü-ösztradiollal kezelt kontroll csoportban egyetlenegy teljes 3. stádium sem fejlődött ki. Meglepő, hogy 17a-etinü-csoporttal nem rendelkező (I) általános képletű vegyületek hatása az etinil-ösztradiol hatását felülmúlja. Etinil-ösztradiol változatlanul az orális kezelés esetén leggyakrabban alkalmazott ösztrogén-hatású hatóanyag. A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A gyógyszerkészítmények ösztrogénhiányra utaló tünetek kezelésére, valamint fogamzásgátlásra alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket az etinüösztradiolhoz hasonlóan szereljük ki. A galenikus gyógyászat területén szokásos adalékokat, hordozóanyagokat, ízesítő anyagokat adjuk a hatóanyaghoz, majd a keveréket önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Orális alkalmazás céljára főleg tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuszpenziók vagy oldatok jöhetnek számításba. Parenterális alkalmazás esetére főleg olajos oldatokat, így szezám-vagy ricinusolajjal készített oldatokat állítunk elő, amelyek adott esetben hígítószert, így bedzilbenzoátot vagy benzilalkoholt tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények hatóanyag-tartalma a készítmény fajtájától és az alkalmazási területtől függ. így az ösztrogénhiányra 45 visszavezethető jelenségek kezelésére szánt tabletták 0,001 -0,05 mg hatóanyagot, az intramuszkuláris injekció céljára készített olajos oldatok milliméterenként 0,01-0,1 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Fogamzásgátlás céljából a találmány szerint el- 50 őállított ösztrogének gesztagénekkel kombináltan alkalmazhatók. A naponta egyszer szedendő tabletta vagy drazsé előnyösen 0,003-0,05 mg (I) általános képletű ösztrogént és 0,05-0,5 mg gesztagént tartalmaz. 55 Az (I) általános képletű vegyületek a nők ösztrogénhiánnyal összefüggő kórképei, így amenorrhoe, meddőség, frigiditás, endometritisz, kolpitisz és klimaxos panaszok esetén alkalmazhatók. Az új vegyületek továbbá, gesztagénekkel kombinálva, fo- 60 gamzásgátló készítményekben alkalmazhatók. Az új (I) általános képletű vegyületeket — az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti—úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyület — a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése a 65 fenti — hidrogénezünk, kívánt esetben egy, R1 he-2
