203364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203364B formmal (40 ml) mossuk. Az egyesített kénsavas oldatot 2 órán át 20 °C-on hagyjuk állni. A kapott savas oldathoz kálium-karbonátot (50 g) adunk és a reakcióelegyet izopropanollal (2x50 ml) extraháljuk. Az izopropanolos extraktumokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet metanollal (50 ml) hígítunk és ismét bepárolunk A visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (20 ml) a visszafolyatási hőmérsékleten és etil-acetátot (80 ml) adunk hozzá. A kapott oldatot szűrjük és keverjük a kristályosodás megindulása céljából. 4 óra elteltével a kapott szüárd kristályos anyagot szűréssel izoláljuk, etü-acetáttal (20 ml) mossuk és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (4,81 g) kapjuk, op.: 162-163 ”C. A vegyület kromatográfiásan hasonlóan viselkedik, mint a hiteles minta. 11. példa N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]adenozm 6-K10r-purin-ß-D-ribozidnak (30,0 g), (1 S,transz)-2-amino-ciklopentanol-hidrokloridnak (15,0 g) és vízmentes nátrium-karbonátnak (30,0 g) terc-butanolban (300 ml) készített szuszpenzióját keverés és visszafolya tás közben forraljuk nitrogénlégkörben 21 órán át. A kapott szuszpenziót hagyjuk 72 °C hőmérsékletre lehűlni, szűrjük és az összegyűjtött szüárd anyagot forró (75 °C terc-butanollal (2x60 ml) mossuk. Az egy esített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, így habot kapunk. A habot feloldjuk metanolban (55 ml) a visszafolyatási hőmérsékleten és etil-acetátot (550 ml) adunk hozzá cseppenként 0,5 óra alatt a visszaf olyatás (mintegy 65 °C) fenntartása közben. A kapott szuszpenziót nitrogénlégkörben keverjük 1,5 órán át és lehűtjük 25 °Ck hőmérsékletre, majd 20-25 'C hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán át. A kapott szüárd anyagot kiszűrjük, a B rendszerrel (10:1; 2x60 ml) mossuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (31,50 g) kapjuk. A kapott termék kromatográfiásan azonos a hiteles mintával. Elemanalízis a Ci 5H21N5O5 képlet alapján: számított: C: 51,3, H: 6,0, N; 19,9%, talált: C: 51,2, H: 6,0, N: 19,8%. 12. példa N-(Transz-2-hidroxi-ciklopentil)-adenozin l,6-Dihidro-l-(transz-2-hidroxi-ciklopentü)-6 -amino-9-{2,3,5-trisz-0[(l,l-dimetü-etil)-dimetü -szüü]-ß-D-ribofuranozü}-9H-purinnal (0,3 g) etanolban (20 ml) készített oldatát, amely 2n nátriumhidroxid-oldatot (5 ml) tartalmaz, 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót szüikagélen adszorbeáljuk és oszlopkromatográf iásan tisztítjuk eluálószerként a B rendszert (9:1) alkalmazva. így fehér port kapunk, amelyet etil-acetát/metanol elegyéből kristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet (0,11 g) kapjuk az ÍR: IS diasztereo - izomerek 65-35 arányú elegyeként. Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 9:1) Rf= 0,26. Elemanalízis a C15H21N5O5 . 0.6H2O képlet alapján: 13 számított: C: 49,7, H: 6,2, N: 19,3%, talált: C:49,5,H: 6,1,N: 19,6%. Nagyteljesítményű folyadékkromatográfia: oszlop: Spherisorb-C8 5 pm (25 cm x 4,6 mm) mozgó fázis: 10% acetonitrü trietü ammóniumfoszfát-pufferben (pH= 3,5) áramlási sebesség: 1 ml/perc retenciós idők: (ÍR,transz) 10,2 perc (65%), (IS, transz) 8,3 perc (35%) 13. példa N-[( 1 S,transz)-N-(2-Hidroxi-ciklopentil)]-ade nozin (IS, transz)-2-Klór-N-(2-hidroxi-cikiopentil)adenozinnak (10” mg) és nátrium-acetátnak (108 mg) vízben (3,2 ml) és etanolban (8,2 ml) készített oldatát 10%-os, szénre felvitt palládium felett (50%-osvizes, 100 mg) hidrogénezzük 21 óránát. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így szüárd anyagot kapunk, amelyet feloldunk forró metanolban (4 rnl). A kapott oldatot szűrjük és etü-acetátot (2 ml) adunk a forró oldathoz és így a cím szerinti vegyület kiválik (64 mg). Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 9:l)Rf= 0,24 Nagynyomású folyadékkromatográfia: oszlop: Spherisorb-C8 5 pm (25 cm x 4,6 mm) mozgó fázis: 25% acetonitrü trietü-ammóniumfoszfát-pufferben (pH 3,5) áramlási sebesség: 1 ml/perc retenciós idő: 9,6 perc (azonos a hiteles mintával). 14. példa N -[(1S, transz)-2-Hidroxi-ciklopentü]-adenozin N-f(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-2’,3’-0- [1-metil-etilidénj-adenozint (24,0 g) feloldunk trifluor-ecetsav (14,2 ml) és víz (120 ml) elegyében mintegy 20 °C hőmérsékleten és a reakcióelegyet nitrogénlégkörben keverjük 3,5 órán át. A kapott reakcióelegyhez vízmentes kálium-karbonátot (28,0 g) adunk és a reakcióelegyet ezután dildórmetánnal (48 ml) extraháljuk. A kapott reakcióelegyhez további kálium-karbonátot (68 g) adunk és a vizes fázist izopropanollal (2x48 ml) extraháljuk. Az egyesített izopropanolos extraktumot telített vizes kálium-karbonát-oldattal (24 ml) mossuk és a két vizes fázist izopropanoüal (48 ml) extraháljuk. Az egyesített izopropanolos extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajhoz metanolt (120 ml) adunk és az oldószert csökkentett nyomáson enyhe vákuumban eltávolítjuk. így félszilárd anyagot kapunk, amelyet felöldunkforró etü-acetátban (120 ml) és a forró oldatot szűréssel derítjük. A szűrletet beoltjuk és mintegy 20 °C hőmérsékleten keverjük 5 órán át. A kapott szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, a B rendszerrel (8:1; 50 ml) mossuk és vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet (17,3 g) kapjuk, op.: 159-162 °C. A vegyület kromatográfiásan a hiteles mintához hasonlóan viselkedik. 15. példa N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentü]-adenozin 2’,3’,5-tri-0-Acetü-N-[(lS,transz)-2-hidroxi-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
