203363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2',2'-difluor-nukleozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203363B A. találmány új típusú vegyületekre vonatkozik, amelyek a rák kezelésére használhatók fel. Míg a múltban a rák kezelését nem tartották lehetségesnek, az utóbbi 10 év folyamán jelentős el őrelépés történt ennek a gyakran végzetes betegség nek, az általa okozott pusztításnak a felszámolása területén. A klinikumban jelenleg rutinszerűen al halmaznak számos gyógyszert; ezek hozzájárulnak olyan betegek túlélési arányának növekedéséhez, akikről a diagnózis azt állapítja meg, hogy a rák számos típusa közül valamelyikben szenvednek. A legáltalánosabban alkalmazott tumorellenes gyógyszerek közé tartozik a metotrexát, doxorubicin, citarabin és a vinka-alkaloidok, pl, a vinkrisztin. A kutatás azonban folytatódik a hatékonyabb vegyülelek kifejlesztésére, amelyeket nagyobb hatásfok és a rák -terápiában részesülő betegek vonatkozásában nagyobb biztonság jellemez. Az onkolitikus aktivitással rendelkező vegyütetek előállítására irányuló kutatás ismertté tette a 2’~ dezoxi-2‘,2' difluor-nukicozidok egy csoportját, amelyek kitűnő aktivitást mutatnak számos (szilárd és nem-szilárd) tumor vonatkozásában, amint ezt a 85 308 547.0 sz. európai szabadalmi bejelentés leírja. Ezekkel a vegyületekkel és vírusellenes anyagként való felhasználásukkal foglalkozik a 4 692 434 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is. Az embert megtámadó ártalmas tumorok nagy szama, ezek elterjedtségének növekedése, valamint a jelenleg használt onkolitikus szerek toxieitása folytonos erőfeszítéseket lesz szükségessé javított tulajdonságú onkolitikus szerek kidolgozására. A találmány továbbá új, rákellenes gyógyszereket ismertei. A találmány tárgya eljárás a 2,3’-didezoxi -2’,2’üüluor-nukleozidok egy új osztályának előállítására. E vegyüleíek érzékeny daganatok emlősökben való kezelésére, valamint vírusfertőzések emlősökben való kezelésére használhatók fel. Közelebbről a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyüíetek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására; e képletben Rz jelentése egy, az A. képletcsoportba tartozó bázis valamelyike, RJ jelentése hidrogénatom vagy azido-csoport, Z jelentése nitrogénatom vagy 0(1 -4 szénatomos í^lkilj-csoport, és R hidrogénatom vagy amujocsoport. Ugyancsak a találmány tárgya eljárás egy (I) általános képletű vegyületek vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivő anyag, hígító vagy kötőanyag hozzáadásával. A (II) általános kcpletü köztitermékek újak; e képletben X jelentése hidroxi- vagy kilépő csoport. Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-vedőcsoport, ' 3 R jelemese hidrogénatom vagy azido-csoport. A találmány szerinti eljárás abból áll, hogy (a) egy (IJI) általános képletü vegyüíetből — a képletben R~ és R3 jelentése az előbbiekben meghatározott ésRl jelentésehidroxi-védőcsoport — el1 távolítjuk a védőcsoportot, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol R7 2-amino-6-oxo-9H-purin, egy olyan(I) általános képletű vegyületet, ahol R2 2,6-diamino- 9H-purin-csoport, adenozin-deaminázzal kezelünk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy savas sóképző reagenssel reagál tatunk. Az előbbi képletekben az „ 1 -4 szénatomos alkil” kifejezés 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent. A jellegzetes 1-4 szénatomos alkilcsoport a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutü-, szek-butil- és terc-butil-csoport. A „hidroxi-védőcsoport” kifejezés a találmány leírásában használt értelemben egy olyan helyettesítőt jelent, amely stabilan rávihető egy hidroxiesoportra és könnyen eltávolítható a reakció befejeződése után. Megfelelő csoportokat írnak le a szokásos kézikönyvek, mint pl. A Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában) c. könyv 3. fejezete (McOmie, Ed. Plenum Press, New York, 1973) vagy a Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szerves szintézisben) 2. Fejezete (Greene, Ed. J. Wiley & Sons, New York, 1981). Az általánosan alkalmazott megfelelő lűdroxi-védőcsoportok közé tartoznak pl. a következők; formil-, -C(0)-(l-4 szénatomos)-alkil-, 2- klór-acetil-, benzoil-, benzil-, difenil-inetil-, trifenil metil-, 4-nitro-benzil-, fenoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, pl. terc-butil-, metoxi-metü-, tetrahidropiranil-, allil-, tetrahidrotienil-, 2-metoxietoxi-metil-, inetoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, izobutiríl-, etoxi-karbonil-és benziloxi-karbonil-csoport. Különösen előnyösek a sziiilcsoportok mint hidroxi-\ édőcsoportok, mivel ezek többsége vízzel vagy alkohollal érintkezve könnyen lehasitható. Az ilyen csoportok közé tartozik különösen a trimetil-szilil-, valamint az izopropil-dimetil-szilil-, metil-diizopropü-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- vagy a triizopropil-szil il -csoport. A találmány szerinti vegyületeket meghatározó szerkezeti képletek nem tüntetik fel ezek sztereokémiáját. Feltevésünk szerint minden konfigurációjú vegyület használható és a vegyület sztereokémiája nem tekinthető korlátozó jellegűnek. A kitüntetett vegyületek a természetben előforduló ribóz. konfigurációjával rendelkeznek (1. pl. az (A) képlet). A szénhidrát és a bázis közötti kapcsolódását előnyösen beta-konfigurációjú, amint ezt a (B) képlet bemutatja. A találmány szerinti vegyületek körének további szemléltetésére a következő vegyületeket — és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit—nevezzük meg: 1 -(2,4-dioxo- lH-3H-pirimidin-1 -il)-2,3 -dide zoxi-2,2-difluor-ribóz, l-(4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il)-2,3-dide zoxi-2,2-difluor-ribóz, l-(2-amino-6-oxo-llI,9H-purin-9-il)-2,3-didc zoxi-2,2-difluor-ribóz, l-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,3-didezoxi-2,2-di fluor ribóz, l-(2-amino-6-oxo-lH-9H-purin-9-il)-3-amino -2,3-didezoxi-2,2-difluor-ribóz, l-(6-amino-9H-purin-9-il)-3-azido-2,3 didezo 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
