203361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-bisz(amino-metil)-ciklobután-platina-komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203361 B A táblázatban m) alatt szereplő komplex előállítása a következő előirat szerint történik: 2,9 g diklór-l,2-bisz(amino-metü)-ciklobutánplatina(H)-t 50 ml vízben szuszpendálunk és 2,6 g ezüst-nitrátot adunk hozzá. 4 órán át 50 °C-on keverjük, ezután az ezüst-klorid csapadékot leszűrjük, a színtelen szűrlethez 2 g N-acetil-alanint és 0,85 g KOH-ot adunk és további 5 órán át 30 °C-on keverjük. A reakcióelegyet fagyasztószárítással megszárítjuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 2. példa Diklór-l,2-bisz(metil-amino-metil)-ciklobután-platina(II) 1,79 g (0,0043 mól) kálium-tetraklórplatina(II)-t 5 ml vízben 50 °C-on oldunk és 0,5 g (0,0086 mól) KOH-ot és 1 g (0,0043 mól) l,2-bisz(-metil-aminometil)-ciklobutánt adunk hozzá. 2 órás keverés után szobahőmérsékletre hűtjük és leszívatjuk. A kapott komplex olvadáspontja: 280 °C (bomlik). Kitermelés: 0,53 g. A kiindulási amin például a következő módon állítható elő: 10 g ciklobután-l,2-dikarbonsav-dikloridot jéghűtés mellett 200 ml telített metil-amin oldatba csepegtetünk. 4 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után rotációs bepárló berendezésben besűrítjük, és a maradékot 900 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. 5.6 g ciklobután-l,2-dikarbonsav-metil-amidot kapunk. Olvadáspont: 180-181 °C. 7.06 g (0,186 mól) LÍAIH4 173 ml, jégfürdőben lehűtött tetrahidrofuránnal készült oldatához kis részletekben hozzáadjuk az így nyert amid 5,3 g-ját (0,031 mól). Egy órás keverés és további, 93 ml tetrahidrofurán hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Éjszakán át állni hagyjuk, ezután jéghűtés közben először etil-acetátot, majd vizet adunk hozzá. Egy órás keverés után leszűrjük és K2C03-on szárítjuk, majd rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és 6,5 g 20 ml vízben oldott oxálsavat adunk hpzjá. A kicsapódott terméket egyszer átkristályosítjuk etanolból. Az oxalát (2 mól oxálsav 1 mól aminra) 145-147 °C-on olvad (1,3 g). 3. példa (Pt(IV)-komplex) Diklór-dihidroxi-[l,2-bisz(amno-metil)-cik lobután ]-platina(IV) 0,5 g (0,0013 mól) diklór-l,2-bisz(amino-metil)ciklobután-platina(H)-t 10 ml vízben 70 °C-on szuszpendálunk és cseppenként 5 ml H202-t (35%os oldat) adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 70 °C-on keverjük (pH- 4) és éjszakára hidegre tesszük. A narancssárga színű csapadékot leszívatjuk és kevés vízzel mossuk. A szűrlethez az el nem fogyasztott hidrogén-peroxid eltávolítása céljából 200 mg platina-aktívszenet adunk, és azt 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a platina-aktívszenct leszívatjuk, a szűrtetet szárazra pároljuk be. Kitermelés: 200 mg sárga színű por. 9 4. példa (Pt(TV)-komplex) Tetraklór-[1,2-bisz(amino-metil)-ciklobután ]-platina(IV) 2 G (0,0053 mól) diklór-l,2-bisz(amino-metü)ciklobután-platina(II)-t 250 ml vízben szuszpendálunk és szobahőmérsékleten klórgázzal reagáltatjuk. 4 órán át klórgázt vezetünk belé, Uyenkor egy oldat képződik, melyből a további reakció folyamán egy narancssárga színű tennék csapódik ki, melyet leszívatunk, vízzel mosunk és 40 °C-on vákuumban megszárítunk. Kitermelés: 0,85 g. 5. példa (Pt(IV)-komplex) Laktató-[l,2-bisz(amino-metil)-ciklobután ]platina(IV) 0,5 g laktato-[l,2-bisz(amino-metil)-ciklob után]-platina(II)-t 100 ml vízben 70 'C-on oldunk és 5 ml H202-oldatot (35%-os) adunk hozzá. 4 órán át 70 °C-on keverjük (pH- 5), éjszakára lehűtjük. A H2O2 fölösleget platina-aktívszénnel elbontjuk, az aktívszenet leszívatjuk és a szűrletet szárazra pároljuk be. Kitermelés: 200 mg sárga színű por. Példák gyógyszerkészítmények előállítására Példa kapszulákra 1 kg la. példa szerinti laktato-komplexet, 625 g mikrokristályos cellulózt és 11 g nagy diszperzitásfokú szüícium-dioxidot 0,8 mm lyukméretű szitán homogenizálunk. Ezután a keverékhez 39 g magnézium-sztearátot (0,8 mm szitán átszitálva) adunk és még 1 percig keverjük. A kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a kapszulamasszát ismert módon 00 nagyságú formátumra felszerelt kapszulázógépen 00 nagyságú keményzselatin kapszulákba töltjük. A töltet mennyisége 670 mg kapszulánként, ami 400 mg hatóanyagnak felel meg. Példa liofilizátumra 900 ml injekciókészítés céljára alkalmas vízben 20 g 1 a. példa szerinti laktato-komplexet oldunk keverés közben. Ezután az oldat térfogatát in jekciókészítésre alkalmas vízzel 1 literre töltjük fel. Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között 0,22 pm pórusméretű membránszűrőn sterilre szűrjük és 2 ml-enként 10 ml-es, I hidrolitikus osztályba sorolt injekciós üvegekbe töltjük be. Az üvegeket fagyasztószárításra szolgáló dugóval látjuk el, és alkalmas berendezésben liofilizáljuk. Szárítás ’ után steril, száraz nitrogénnel töltjük meg és az üvegeket a berendezésben zárjuk le. A dugókat kupakkal biztosítjuk. Intravénás alkalmazás céljára a liofilizátumot 4 ml, injekciókészítésre alkalmas vízben oldjuk. 1 injekciós üveg 40 mg, la. példa szerinti vegyületet tartalmaz, 1 ml oldat hatóanyag-tartalma 10 mg. 10 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol R5 és R.6 szubsztituensek jelentése hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
