203359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszfo-vegyületek, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203359B 1 2 A találmány tárgya eljárás új foszfo-vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények — melyek különösen tumorok kezelésére alkalmasak — előállítására. Ismeretes, hogy mindmáig a daganatok—főként a rosszindulatú daganatok — kezelésére minden tekintetben kielégítő gyógyszerek nem állnak rendelkezésre. így például az olyan betegeknél, akiknél a daganat áttétel lépett fel, a bőráttétel helyi (topikális) kezelésére jelenleg csupán az 5-fluoruracü (nemzetközi szabad neve Fluorouracil) áll rendelkezésre, amelynek hatékonysága nem megfelelő és mellékhatásai — mint minden antimetabolit-típusú rákellenes szeré—súlyosak (Ardalan és munkatársai: Adv. Pharmacol. Chemother., 17 (1980); Beilstein Em/IV 24:1229). Más citosztatikumok ezen a területen való felhasználásra történő továbbfejlesztése eddig nem jutott el a klinikai kipróbálásig. Az EP 0061872. számú európai szabadalmi leírásból ismeretesek a (B) általános képletű vcgyületek és sóik — a (B) képletben R1 jelentése 8-26 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek oxo-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoporttal lehetnek helyettesítve, vagy 12-(2,3-cildopentil)-dodecil-, 12-(2,3-ciklopentil)-5-dodecenil-, 3,7-dimctil-9-2,6,6-trimetill-ciklohexén-l-il)-2,4,6,8-nonatetraenil-, 15-(4-nbutil-fenoxi)-pentadecil-, omega-(p-tolil)-heptadecil- vagy 6-(4-n-pentil-fenoxi)-hexadecil-csoport. R2, R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom, vagy helyettesítetlen vagy hidroxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxi-, cianovagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy az - N+R2R3R4 általános képletű csoport jelentése helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, hidroxi-etil-, karbamoil- vagy ureidocsoport-, piridinio-, oxazolio-, tiazolio-, piridazinio-, kinoliniovagy izokinoliriio-csoport vagy az -N+R2R3R4 általános képletű csoport jelentése N+-1-4 szénatomos alkil-morf olino- vagy N3- 1-4 szénatomos alkil-piperazinio-csoport. A (B) általános képletű vegyületek és sóik tehát az egyik hidroxilcsoportján R1 általános képletű csoporttal, másik hidroxilcsoportján helyettesített foszfo-csoporttal szubsztituált ctilénglikolszármazékok, amelyeknek daganatsejtek szaporodását gátló, daganatos melegvérű állatok élettartamát meghosszabbító, továbbá gomba- és protozoa-ellenes hatásuk van. Igen fontos lenne, hogy az utókezelésben is jól alkalmazható, bőráttételek kezelésére használható hatékony daganatellenes szerek álljanak rendelkezésre, mivel az egyéb kezelési módszerek, így a sebészeti beavatkozások, a sugárkezelés és a rendszeres kemoterápia egyaránt agresszív kezelési módok. Ezenkívül jelentékeny azoknak a betegeknek a száma, akiknél egy ilyen helyi kezelést alkalmazni lehetne; így például az előrákos betegek körülbelül 25-35%-ánál lép fel bőráttétel. A helyi adagolás feltétele, hogy a használt hatóanyag bőrre alkalmazható legyen, továbbá megfelelő legyen a citosztatikus hatásossága és penetrációs képessége. A találmány célja ezért elsősorban olyan új vegyületeket és gyógyászati készítményeket rendelkezésre bocsátani, melyek tumorok topikus kezelésére alkalmasak. Ezenkívül a találmány egy további célja 5 általában, másképpen is adagolható vegyületeket és gyógyászati készítményeket rendelkezésre bocsátani, melyek tumorokkal szembeni jó hatásossága csekély toxicitással párosul, és így a tumorterápiában általánosan felhasználhatók. 10 Ezeket a feladatokat a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekkel oldottuk meg. Az (I) általános képletben R egy 12-24 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport, 15 X oxigénatom, n egész szám, értéke 0-tól 2-ig terjedhet, R11 -8 szén atomos alkilcsoport, mely helyettesítetlen vagy halogénatommal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(l-4 szén- 20 atomos)-alki!-amino-csoporttal, tri-(l —4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal, hidroxil-, karboxilcsoporttal szubsztituált, Rí ezenkívül 2-terc-butil-oxi-karbonil-aminoetil-csoportot, 2-terc-butil-oxi-karbonil-etil-cso- 25 port is lehet. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói előállítására szolgáló eljárás is. Az (I) általános képlet magában foglalja a lehet- 30 séges enantiomer és diasztereomer vegyületeket is. Abban az esetben, ha a vegyületek racemátok, ezeket az önmagában ismert módon, például egy optikailag aktív izomerkre. Előnyös azonban eleve enantiomer vagy adott esetben diasztereomer kiin- 35 dulási anyagokat reagáltatni, így végtermékként egy megfelelő, tiszta, optikailag aktív illetve diasztereomer vegyületet kapunk. A találmány keretében R előnyösen egy megadott lánchosszúságú alkilcsoport, mely a glikoléter 40 oxigénatomjával egy végállású szénatomon keresztül kapcsolódik, de kapcsolódhat az alkillánc egy közbenső szénatomján keresztül (például a 2-, 3- helyzctű vagy más, közbenső szénatomon keresztül) is. Ez az alkillánc egyenes vagy elágazó lehet. Az R 45 alkillánc egy, kettő vagy három C-C kettőskötést vagy hármaskötést — melyek vegyesen is előfordulhatnak — tartalmazhat. A telített egyenesláncú alkilcsoportok mellett előnyösek az olyanok, melyek egy vagy két C-C ket- 50 tőskötést tartalmaznak a molekulában. Különösen előnyösek az olyan R szubsztituensek, melyek 14- 20, előnyösen 15-20, főként 16-20 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok vagy megfelelő 14-20, előnyösen 15-20, főként 16-20 szénatomot tartal- 55 mazó alkiléncsoportok. Telítetlen R csoportok például a következők lehetnek: 9-oktadecil-csoport (oleil-alkoholcsoport), 15-hexadecenil-csoport, vagy a 9,12-okta-dec-dienil-csoport (ünoleilcsoport). 60 Abban az esetben, ha egynél több kettős- vagy hármaskötés fordul elő, ezek konjugáltak. Telített és szubsztituálatlan R csoportok például a következők lehetnek: tetradecil-, hexadecil- vagy oktadecilcsoport. 65 Abban az esetben, ha Rt szubsztituálatlan alkil-2
