203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 A megfelelő frakciókat liofilizálva 0,072 g hozammal kapjuk a várt belső sót, [<x]d—35° (c=0,l, víz). IR színkép (Nujol) cm1 Abszorpciós OH/NH -OC- f 1610 C-N 1590 C-0 béta-laktám 1765 C02- 1565 Egyéb C-O 1662 amid-II 1545 NH2 def. L 1500 UV színkép (etanol) Max. 213 nm e=31 300 Max. 236 nm e=38 800 Max. 292 nm e=19 900 Inflexió 306 nm UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 238 nm £=36 700 Inflexió 268 nm Max. 291 nm e-22 200 Inflexió 310 nm ‘H-NMR színkép (D20, DC1) ppm H, piridin CH3 2,92 H, a (88) képlet szerint H, N-OCH3 4,05 h6 4,29 h7 5,70 H, a (89) képlet szerint H5 , tiazol 7,12 A (90) képlet szerint. Az ‘H-NMR színkép adatait képletek ábrázolják. A fenti 1) pontban kiindulóanyagként alkalmazott 7-metil-tieno[3,2-b]piridin a következőképpen állítható elő. 25 g, 85 % 2-nitro-tiofént és 15 % 3-nitro-tifént tartalmazó keverék és 375 ml 37 %-os vizes sósav elegyét körülbelül 1 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 1 óra alatt 50 g szemcsézett ónt adagolunk hozzá kis részletekben keverés közben. Utána a keverést addig folytatjuk, amíg a fém teljesen feloldódik (körülbelül 4 óra). Ezután 50 ml etanolt 22 g vas(III)-kloridot és 0,5 g vízmentes cink-kloridot adunk hozzá, és 60 °C-on körülbelül 1 óra alatt 30 ml metil-vinil-keton 60 ml etanollal készült oldatát adagoljuk az elegyhez, majd 2 órán át 80 °C hőmérsékleten, és utána 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet jégre öntjük, előbb széntetrakloridot, majd 9-es pH eléréséig tömény ammóniát adunk hozzá, hyflo-supercel rétegen megszűrjük, dekantáljuk, és a vizes fázist szén-tetrakloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a 9,8 g maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást gradiens módszerrel végezzük, 100 % diklórmetánnal indulunk, és az etil- acetát koncentrációját a diklór-metánban növelve végül tiszta etil-acetáttal eluálunk. így 0,55 g várt terméket kapunk. Az ‘H-NMR színképet a (91) képlet ábrázolja. 213. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-izokinolin-2-ium--metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karboxilát belső só (ikerionos vegyidet) előállítása 1) A kvatemer ammóniumcsoport kialakítása 0,411 g [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Jód-metil)-7-[(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l, 1 - -dimetil-etil)-észter és 0,15 g 1-metil-izokinolin elegyét közömbös atmoszférában 50 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór-metánt és 0,1 n vizes sósav oldatot adunk, utána dekanáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot, amelynek tömege 0,56 g, szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezzük, és így a várt terméket 0,332 g hozammal kapjuk. 2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 0,332 g előző 1) pontban kapott termék és 3 ml 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét 20 °C-on 1 órán át keverjük, majd lassan 30 ml étert folyatunk hozzá, a csapadékot keverés után szűrjük, mossuk, és szárítjuk. így 0,209 g hozammal jutunk a várt termékhez. 3) A belső só kialakítása 0,209 g előző 2) pontban kapott termék, 1 ml 1 mólos vizes trietil-amin-karbonát-oldat és 1 ml acetonitril elegyét teljes oldódásig keverjük, és utána 2,5 cm méretű, RP 18 szilikagéllel töltött „Inox” oszlopon kromatografáljuk 20 ml/perc áramlási sebességgel. Az eluálást gradiens módszerrel végezzük olyan desztillált vizes oldatokkal, amelyek 5 %-tól 20 %-ig terjedő koncentrációban acetonitrilt tartalmaznak. A megfelelő frakciókat liofilizálva 0,060 g hozammal kapjuk a várt belső sót. IR színkép (Nujol) cm1 Abszorpciós tartomány OH/NH C-0 béta-laktám 1765 Egyéb C-0 1660 C02- 1630 C-0 1610 C-N 1565 Amid-II 1533 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Inflexió 231 nm Max. 235 nm e-56 900 Inflexió 272 nm Max. 281 nm £-20 300 Inflexió 292 nm Inflexió 310 nm e-14 600 Inflexió 392 nm ‘H-NMR színkép (D20+DC1), ppm H, a (92) képlet szerint H, piridin CH3 3,31 H, N-OCH3 4,04 Ha 4,28 H, a (93) képlet szerint h7 5,68 Hj, tiazol szín 7,10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 100
