203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

H, 03 7,35

H mozgékony 8,9

H, OCH2 4,7

207. példa

[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása

A lépés:

[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-jodid-(trifluor-acetát) előállítása 1) Kondenzáció a bázissal

I, 324 g 3-(jód-metil)-7-[(2-tritil-amino-4-tiazolil)- 2-(metoxi- imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsav-! 1,1-dimetil-etil)-észter

1,5 ml acetonitril és 0,3 g tieno[3,2-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában 50 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz diklór-metánt és 0,1 n vizes sósavoldatot adunk, a keverést folytatjuk, majd dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, és az 1,5 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegy ével végezzük, és így 0,976 g hozammal jutunk a várt termékhez.

IR színkép (kloroform) cm-1 -CH-NH 3402 C-C í 1598

C-0 1789 béta-laktám C-N 1586

C-0 1703 j 1571

C-0 1670 11492

amid-II 1526

'H-NMR színkép (CDCb), ppm H, terc-Bu 1,47

H, N-CH2- (CHJ -S- 2,93-3,75

H, N-OCH3 4,0

H7 5,6

1 HU

h6 6,3

Hj, tiazol szín 6,6

H, O3C 7,3

H, piridin 7,9-9,8

2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása Az előző A lépés 1) pontjában kapott termék 0,28 g-ját 2,8 ml trifluor-ecetsavval és 10 % vízzel közömbös atmoszférában 1 órán át 20 °C-on keverjük, majd lassan, keverés közben 20 °C hőmérsékleten 30 ml étert adunk hozzá, és a keverést 20 °C-on 1 órán át folytatjuk. A csapadékot szilijük, mossuk és megszárítjuk. így 0,219 g hozammal kapjuk a várt terméket. IR színkép (Nujol) cm'1 Abszorpciós tartomány OH/NH § béta-laktám 1775

6

Egyéb C 1670-1640

Ö

UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 239 nm e-40 900 Inflexió 260 nm Max. 293 nm e-23 100 Inflexió 312 nm Inflexió 440 nm

356 B 2

'H-NMR színképH^O + DC1) ppm H, NH2-N-CH2-@^CH2-S 3,36

színizomer (Z) 80 %.

Hé

4,32

H, N-OCH3 4,07

H7

5,75

H

5,86-6,31

Hj, tiazol szín

7,14

H

7,96

H

9,05

H

8.03-8,72

antiizomer (E) 20 %.

H, OMe

4,24

H7

5,69

Hs, tiazol

7,85

B lépés:

[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása 207 mg fenti A lépés 2) pontjában kapott termék, 1 ml 1 mólos vizes trietil-amin-karbonát-oldat és 1 ml acetonitril elegyét közömbös gázatmoszférában keverjük, amíg teljes oldódás figyelhető meg, utána az oldatot 2,5 cm-es „Inor” oszlopon kromatografáljuk, amely RP 18 szilikagéllel van megtöltve, és 20 ml/perc áramlási sebességgel eluáljuk gradiens módszerrel olyan desztillált vízzel, amely növekvő koncentrációban 5 %-tól 20 %-ig terjedő acetonitrilt tartalmaz. A megfelelő frakciók liofilizálásával 113 mg várt terméket kapunk, [a]D—47° (c-0,5, víz), op. 200 °C körül (bomlás közben).

UV színkép (etanol)

Max. 238 nm e-38 800 Max. 295 nm e-19 700 Inflexió 320 nm

UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)

Max. 238 nm e-36 400 Max. 295 nm e-21 900 Inflexió 314 nm

'H-NMR színképíD20 + DC1), ppm H, NH2-N-CH2- (pö -CH2-S 3,29-3,36

H, N-OCH3

4,08

Hé

4,23-4,37

h7

5,71-5,77

H

5,80-6,0

6,3-6,5

H5, tiazol szín

7,2

A (80) képlet szerint.

A vegyület 'H-NMR színképének adatait a (80) képlet ábrázolja.

203

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

96