203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 UV színkép (etanol) Max. 238 nm £1-536 e-53 800 Max. 299 nm £1-222 e-22 300 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 235 nm £1-490 e=49 100 Max. 295 nm £1-285 e=28 600 Inflexió 314 nm £1=190 Inflexió 330 nm £1=123 C lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metiltio-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridíni um-metil)-8-oxo-l-aza-4- tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása 0,040 g ezen példa B lépésében kapott termék, 0,3 ml trifluor- ecetsav és 0,03 ml víz elegyét 100 percig 20 °C-on keverjük, majd 2,5 ml étert adunk hozzá, tovább keverjük, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 25 mg hozammal kapjuk a várt terméket. UV színkép (etanol) b) szín-2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-tio-metoxi-imino)-ecetsav előállítása Az előző a) lépésben kapott 1,5 g termék, 10 ml dioxán, 6 ml etanol, 2,5 ml víz és 0,240 g nátrium- 5 hidroxid elegyét 110 percig 55 °C-on, majd 30 percig 20 °C-on keverjük, a csapadékot szűrjük, és utána feloldjuk víz, n vizes sósavoldat és diklór-metán keverékében. Keverés és dekantálás után diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot vákuumban szárazra pároljuk. 10 így 1 g várt terméket kapunk. UV színkép (etanol) Inflexió 229 nm £1—454 Inflexió 237 nm £1-409 Inflexió 260 nm £1-251 15 Inflexió 267 nm £1-231 Inflexió 273 nm £1-222 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Inflexió 634 nm £1-254 Max. 277 nm £1=285 20 Inflexió 287 nm £1-268 e-13 900 Inflexió 298 nm £1-208 Max. 237 nm £1=539 e=44 800 IR színkép (Nujol) Max. 294 nm £1-270 e-22 400 C-0 c-c 1650 cm-1 (Ep.) Inflexió 320 nm £1-193 C-N Inflexió 370 nm £1-91 25 COO? ~) 1605 cm'1 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) aromások . 1583 cm-1 Max. 239 nm £1-508 e-42 200 konjugált rendszer ( 1540 cm-1 Inflexió 260 nm £1-222 tiazol j 1490 cm'1 Max. 294 nm £1-288 e-23 900 697 cm1 Inflexió 314 nm £1-200 30 erős sáv 995 cm1 'H-NMR színkép (DMSO), ppm 'H-NMR színkép (DMSO), ppm H, SCH3 2,12 (s) H, SCH3 2,1 2,21 (s) H, OCH2 S 5,0 Hé 4,06 (m) Hj, tiazol 6,6 H, OCH2S 5,18 és 5,32 35 H, C03 7,4 H7 5,68 (m) H, COOH 8,6 H, N?CH2 5,98 (d) és 6,23 (d) Hs, tiazol szín 6,76 és 6,14 (s) 203. példa H3 8,11 (d, d) [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-H6 és H7 8,22 (d) és 8,92 (d) 40-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-H4 9,21 (d) -(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-oxo-l-aza-4-tia H2 9,41 (d)-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-H, NHCO 9,11-9,21 (d) -acetát)-jodid előállítása Az ezen példa A lépésében kiindulóanyagként alkalmazott szíh-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metil-tio-metoxi-imino)-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő. a) 5zín-2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metil-tio-metoxi-imino)-ecetsav-etil-észter előállítása 26 g sz/h-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észter, 1135 ml dimetil-formamid és 35,3 g kálium-karbonát keverékéhez közömbös atmoszférában 5 perc alatt 0 °C hőmérsékleten 4,27 ml metil-tio-metil-kloridot (CICH2SCH3) adagolunk, majd az elegyet 20 órán át 20 °C-on tovább keverjük. Szűrés után a szűrlethez 300 ml vizet adunk, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. Szilikagélen kromatografálva és az eluálást diklór-metánnal végezve 5,8 g várt terméket kapunk. A lépés: 45 3-(Jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2- -propenil-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása 500 mg 3-(hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tia- 50 zolil)-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter, 8 ml diklór-metán, 500 mg tetrabutil-ammónium-jodid és 0,3 ml 2,6 lutidin elegyéhez közömbös atmoszférában -70 °C-on 5 ml 4,2 térfogat%-os 55 diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 30 percig keverjük, és közben a hőmérsékletet -45 °C-ra hagyjuk felemelkedni. Az elegyet igen jó vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 60 Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú ele90
