203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 H, -CH2 5,28 (d, m) J 16 körül H, -CH-CH2 5,97 (m) h8 9,41 (d) Hó 8,90 (d) H3 és H4 ) 8,06 (d) J 8,48 (d) C lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2--propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-- (tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-- (trifluor-metán-szulfonát) előállítása 100 mg 7. példa B lépésében készült tennék, 0,5 ml trifluor-ecetsav és 0,05 ml víz elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on két óráig keverjük, utána 3,5 ml étert adunk hozzá, és ismét 2 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 60 mg várt terméket kapunk. ‘H-NMR színkép (DMS H, OCH2 H, CHzN* £ H7 Hj tiazol szín H tiofén H5 H4 és Hó H, -CH2 H, CH-CH2 UV színkép (etanol) Inflexió 229 nm £1-44; Max. 237 nm £1-515 e Max. 295 nm £1=255 e=20 900 Inflexió 320 nm £1-136 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Inflexió 227 nm £1-364 Max. 238 nm £1-480 e-39 400 Max. 293 nm £1-284 e-23 300 Inflexió 314 nm £1=182. 200. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-8- -oxo-l-aza~4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-(terc-butil)-észter előállítása 150 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(hidroxi-metil)-7-[2-(2- -tritil-amino-4-tiazolil)-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észer, 2 ml diklórmetán, 184 mg tetrabutil-ammónium-jodid és 0,094 ml lutidin elegyéhez közömbös atmoszférában -70 °C-on körülbelül 20 perc alatt 1,6 ml 0,25 mólos diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk, és utána 30 percig keveijük, miközben a hőmérsékletet -70 'C-ról -35 °C-ra felemelkedni hagyjuk. Ekkor 0,1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, majd keverjük, dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot szápiridin 1-42 300 rítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyével végezve 82 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf 5 értéke 0,4 (a kifejlesztéshez diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk). E terméket ebben az alakban alkalmazzuk a következő lépésben. B lépés: 10 [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2--(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[2,3-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-jodid előállítása 15 Az előző A lépésben előállított jódvegyületből 130 mg-ot 8 ml diklór-metánnal és 1,5 ml tienopiridinnel (4 %-os diklór-metános oldat) közömbös atmoszférában 2 órán át 20 °C-on keverünk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen 20 kromatografáljuk, az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezzük. így 85 mg hozammal kapjuk a várt vegyületet, amelyet ebben az alakjában használunk a következő lépésben. 25 C lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)- 30 -jodid előállítása 75 mg előző B lépésben kapott termék, 1 ml trifluor-ecetsav és 0,1 ml víz keverékét közömbös atmoszférában 1 órán át 20 "C-on keverjük, majd a keverést folytatva 1 ml étert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, 35 mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 45 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,6 (kifejlesztés aceton és víz 2:1 arányú elegyével). UV színkép (etanol) Max. 224 nm £1-449 e-36 300 40 Max. 240 nm £1-471 e-38 100 Max. 267 nm £1-172 e-13 900 Max. 277 nm £1-169 e=13 700 Max. 301 nm £1-227 e-18 400 Inflexió 318 nm £1-192 45 Inflexió 368 nm £1-26 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 222 nm £1-369 e-29 200 Max. 243 nm £1-469 e-37 900 Max. 300 nm £1-228 e-18 400 50 Inflexió 314 nm £1-219 Inflexió 235-265-274 nm 'H-NMR színkép (DMSO), ppm Hó 4,1 H, CH^ és H7 5,7 55 H3 tiazol szín 7,1 H, CHF2 6,3-7,2-8,0 h2 10,0 H, egyéb aromások 8,0-9,0 H, NHCO 9,5-9,6 60 H mozgékony 7,4 88
