203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 240 nm £1=435 e=32 700 Max. 293 nm £1=255 e=22 700 'H-NMR színkép (DMSO) ppm H, CH2S, CH20 h6 h7 H, CH2-N< Ha h6 h3 h5 h7 3,05-3,22 4,03-4,18 5,68 6,10 (d,d; J—15 Hz) 7,91 (d; J=6 Hz) 8,20 (m) 8,29 (m) 9,13 (d; J=5 Hz) 9,25 (d; J=5 Hz) Az 1) lépésben alkalmazott kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: Közömbös atmoszférában összekeverünk 360 mg (Z)-2-[(2-tritil- amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metil-tio)etoxi-imino]-ecetsavat 3 ml acetonnal és 77 pl trietilaminnal, hozzáadunk 106 mg tozil-kloridot, és az elegyet 45 percig 20 °C-on keverjük. Ekkor egyszerre hozzáadjuk 143 mg [(6S)-(7S)]-7-amino-3-(hidroximetil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-kar bonsav-(l,l- dimetil-etil)-észter, 1 ml 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, 1 ml víz és 1 ml aceton keverékét, és 20 °C-on 30 percig keverjük. Ezután az acetont lepároljuk, a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk, keverés után dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 400 mg maradékot szilikagélen nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és etilacetát 9:1 arányú elegyét használjuk. így 259 mg kívánt terméket kapunk. 'H-NMR színkép (CDCI3) ppm H, Terc-Bu H, CH2S H, CH20 H, CH2OH h6 H7, béta-laktám cisz H, SCHF2 H5 tiazol szín H, NO C03 H, tritil 1,47 3,09-3,17-3,24 4.43- 4,5 3,82-3,95 4,5-4,63 4,04-4,09 5.43- 5,5 6,28-6,89-7,50 6,71 7,04 7,33 A (Z)-2-[(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metiltio)-etoxi-imino]-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: A lépés: p-Toluol-szulfonsav-(difluor-metil-tio-etil)-észter előállítása 1) Redukció 3 g lítium-(tetrahidrido-aluminát) és 20 ml tetrahidrofurán keverékéhez 0 °C-on 1 óra alatt 6,3 g (difluor-metril)-tio-ecetsav és 20 ml tetrahidrofurán elegyét adagoljuk, utána az elegyet 5 °C-on 1 órán át, majd 20 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután 0 °C hőmérsékleten a hidrid feleslegének elbontása céljából 2 n sósavoldatot csepegtetünk hozzá, utána vizet és diklórmetánt adunk az elegyhez, keverjük, majd dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. E maradékot igen jó vákuumban 5 megszárítva 2 g kívánt terméket kapunk, amelyet ebben a formájában alkalmazhatunk a következő lépésben. 2) Tozilezés 10 2 g A lépés 1) redukcióban kapott alkohol és 8 ml piridin elegyéhez 5 °C-on keverés közben 3,1 g tozilkloridot adagolunk kis részletekben, és utána a keverést 5 °C-on 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 n vizes sósavoldatba öntjük (pH=l), és utána 15 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot 2 n vizes sósavoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metánnal végezve 2,2 g kívánt terméket kapunk, amelyet ebben a formában al- 20 kalmazunk oxim alkilezéséhez. B) lépés: (Z)-2-[(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2- -(difluor-metil-tio)-etoxi-imino]-ecetsav előállítása 25 1) A szabad oxim alkilezése Közömbös atmoszférában 3,5 g 2-(2-tritil-amino-4- tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észter, 10 ml dimetil-formamid és 5 g nátrium-hidrid keverékét 5 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 2,7 g 30 p-toluol-szulfonsav-(difluor-metil-tio-etil)-észtert adunk hozzá, és 1 órán át keverjük ugyanazon a hőmérsékleten, majd 30 percig 30 °C-on. Ezután a reakcióelegyet jégvízbe öntjük, a pH értékét 0,5 mólos vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal 6-ra állítjuk, és 35 éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott 2,9 g maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklór-metánnal végezve 445 mg kívánt ter- 40 méket kapunk. 2) Az etil-észter hidrolízise Az előző B) lépés 1) pontjában kapott termék 400 mg mennyiségét 10 ml 8:2 dioxán-etanol elegyben 45 oldjuk, és közömbös atmoszférában 1,4 ml 1 n vizes nátronlúgot adunk hozzá, majd 20 °C-on 16 órán át keverjük. Ezután 0 °C-ra hútjük, vizet és 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, a kapott csapadékot elkülönítjük, és 50 ml diklór-metánban oldjuk. Dekantálás 50 után a diklór-metános oldatot szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz lassan 10 ml diizopropil-étert adunk a csapadékot elkülönítjük, mossuk, szárítjuk. így 324 mg kívánt terméket kapunk. UV színkép (etanol) 55 Inflexió 234 nm £1-382 e-20 300 Inflexió 264 nm £1-222 e-12 000 Inflexió 275 nm £1-192 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Inflexió 270 nm £1-225 60 Max. 276 nm £1-261 e-14 100 82
