203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 (I) általános képletű vegyületek, ahol COM-CO2A A példa R sorszáma R. n2-CO2A 176. (2) (70) 0-CO2H IR színkép (nujol) CF3 CO2H 1760 cm-1 ß-laktäm 1660 cm1 egyéb karbonilok 1580 cm-1 C=C C-N 1530 cm"1 amid op.: >250 °i Z 177. (2) (Rics) 0-CO2-IR színkép (nujol) CF3CO2H 1770 cm-1 ß-laktäm 1665 cm1 ' 1 C=C amid 1605 cm1 1 1 CO2-1580 cm'1 / ^ C-C; C=N 1550 cm'1 1 1530 cm-1 J amid-II UV színkép etanol + DMSO Max. 297 nm e-14 700 etanol HC 1 0,1 n op.: >260 °C (bomlás) Max. 290 nm e=16 100 178. példa [(6R,S)-(7R,S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-metil-imindazolium-metil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) előállítása A) Kondenzációs reakció 300 mg 5-{7-[2-(trifluor-metil-amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-2-(terc-butoxi-karbonil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il>-metanol, 215 mg 2-(metil-tio)-l- metil-imidazol és 20 ml diklór-metán elegyét -70 °C-ra hűtjük, 0,125 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá, 10 percig -70 °C-on keverjük, majd lassan -30 °C-ra hagyjuk melegedni, ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, és utána a reakcióelegyet jégvízbe öntjük, 1 n sósavoldatot adunk hozzá, dekantáljuk, diklór-metánnal extraháljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen extraháljuk, az eluáláshoz diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 150 mg kívánt terméket kapunk. IR színkép (kloroform): 3400 cm-1 NH 1784 cm1 CO ß-laktäm 1702 cm'1 I egyéb CO 1680 cm1/ 1670 cur1 C-C 1520 cm-1 C-N 1486 cm"1 amid-II 1030 cm-1 F3C SO3- UV színkép (etanol): Infl. 225 nm £1-441 Infl. 302 nm £1-192 e-18 700 Infl. 259-266-270 nm (etanol, HC1 0,1 n) Infl. 222 nm £1-432 e-41 900 Infl. 276 nm £1-224 Max. 292 nm £1-246 e-23 900 Infl. 300 nm £1-275 e-22 800 Infl. 310 nm £1-182 e-17 700 B) A védőcsoport eltávolítása 128 mg fenti A)-ban kapott termék és 0,8 ml 10 %-os vizes trifluor-ecetsav elegyét 1 órán át 20 °C-on keverjük, majd 5 ml dietil-étert csepegtetünk hozzá, és keverés után szűrjük, szárítjuk. így 100 mg hozammal jutunk a kívánt termékhez, op.: 180 °C. A kiindulóanyagként alkalmazott 2-(metil-tio)-l-metil-imidazolt a következőképpen állítjuk elő: 1,14 g 2-merkapto-l-metil-imidazolt 5 ml diklórmetán és 5 ml metanol elegyében oldunk, 0 °C-ra hűtjük, és 15 perces időközökkel egymás után háromszor 10 ml 1,5 %-os diklór-metános diazometán oldatot adunk hozzá, 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, ismét 10 ml diklór-metános diazometán oldatot adunk hozzá, 1 órán át 20 °C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1 g hozammal kapjuk a kívánt terméket. UV színkép (etanol): Max. 221 nm £1-583 e-7500 Max. 249 nm £1-364 e-4700 (etanol, HC1 0,1 n) Max. 222 nm £1-453 e-5800 Max. 252 nm £1-470 £-6000 ‘H-NMR színkép (CDCI3, 5 ppm): a (71) képlet ábrázolja. 30 35 40 45 50 55 60 78
