203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 cím szerinti termékét. Az anyalúgok bepárlásával 0,768 g hozammal jutunk második generációjú termékhez. IR színkép (kloroformban): 1765 cm'1 C-O ß-laktäm 1693 cnv1 konjugált észter 1538 cm1 C=C 3340 cm1 NH ‘H-NMR színkép (CDCb, 5 ppm): a (46) képlet ábrázolja. 2,55 és 4,02 mozgékony protonok. C) lépés: 7-Amino-3-(ciano-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter hidroklorid előállítása 135 mg előző B) lépésben kapott tritilezett vegyületet 1,4 ml tetrahidrofurán és 0,7 ml acetonitril elegyében oldunk, 0,2 ml vizes 1 n sósavoldatot adunk hozzá, forráspontra hevítjük, és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 3 ml dietil-étert adunk, szűrjük, és szárítjuk. így 92 mg hozammal kapjuk a C) lépés cím szerinti termékét. D) lépés: cisz, racém 3-(Ciano-metil-tio)-8-oxo-7-(trifenil-metil-amino)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-(difenil-metil)-észter előállítása 1,92 g előző C) lépésben kapott termék 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,244 ml bróm-acetonitrilt és 0,504 ml trietil- amint teszünk, az elegyet 20 °C-on 30 percig keverjük, utána 60 ml etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml étert adunk, keverés után szűrjük, és megszárítjuk. így 1,66 g hozammal kapjuk a D) lépés cím szerinti termékét. ‘H-NMR színkép (CDCb, 8 ppm): a (47) képlet ábrázolja. E) lépés: [(6R,S)-(7R,S)]-3-(Ciano-metil-tio)-7-(fenoxi-acetamido)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)- észter előállítása 91 mg előző D) lépésben kapott termék 2 ml diklór-metánnal készült, 0,3 ml piridint tartalmazó oldatához 20 °C-on 0,032 ml fenoxi-acetil-kloridot adunk, az elegyet 3 órán át 20 °C-on keverjük, utána 5 ml diklór-metánnal hígítjuk, mossuk, hozzáadunk 5 ml dietil-étert, keverés után szűrjük, szárítjuk. így 85 mg hozammal jutunk az E) lépés cím szerinti vegyületéhez. IR színkép (kloroform): 3410 cm1 NH szekunder amid 1690 cm'1 C-0 1516 cm 1 amid-II 1598 cm 1 1589 cm'1 O-O-C 14% cm1 1781 cm-1 ß-laktüm C-O 1720 cm1 C-O észter 2240 cm'1 C-N UV színkép (etanol): Infl. 256 nm £1-88 Infl. 261 nm £1-84 Max. 267 nm £1-76 Max. 275 nm £1-66 Max. 319 nm £1-196 e-11 300 F) lépés: [(6R,S)-(7R,S)]-3-(Ciano-metil-tio)-7-(fenoxi-acetamido)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása 130 mg előző E) lépésben kapott észter 3 ml acetonitrillel készült oldatához 2 ml 66 %-os vizes hangyasavat adunk, és 50 °C-on 3órán át melegítjük, majd az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékot 2 ml 66%- os vizes hangyasavval felvesszük, és 30 percig 50 °C-on keverjük. A maradékot 50 °C-on 2 órán át vákuumban tartjuk, utána éterrel feliszapoljuk, szűrjük, és diklór-metánból átkristályosítjuk. Az így kapott terméket 50 °C-on vákuumban szárítva 35 mg hozammal kapjuk az F) lépés cím szerinti termékét. Elemanalízis: C17H15N3O5S2 (relatív molekulatömeg 405,44) Számított: C 50,36; H 3,73; N 10,36 %; Talált C 50,3; H 3,8; N 9,9 %. UV színkép (etanolban): Infl. 220 nm £1-378 e-15 300 Infl. 233 nm £1-165 Max. 262 nm £1-92 e-3750 Max. 268 nm £1-101 e-4100 Max. 275 nm £1-111 e-4500 Max. 309 nm £1-275 ell 100 146. példa 7-[2-(2-Amino-4-liazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridínium)-8-oxo-l-aza-4--tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid előállítása A) lépés: cisz, racém 7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-2-hidroxi-8-oxo-3-(3- -piridil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karbonsav-(1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása a) 1,34 ml piridin-3-karboxaldehidet és 2 ml tercbutil-(diklór-acetát)-ot 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és -20 °C-ra hűtve 8,44 ml 1,54 mólos tetrahidrofurános kálium-terc-butanolátot csepegtetünk hozzá mintegy 15 perc alatt. Utána 45 percig -20 °C-on keveijük, majd 20 °C- ra melegedni hagyjuk, és az oldatot előbb vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk. Ez az oldat (térfogata mintegy 30 ml) 12,6 millimól nyers 2,3-epoxi-2-klór-3-(3-piridil)-propánsav-(terc-butil)-észtert tartalmaz. b) A (37) képletű tiol kölcsönhatása az a)-ban készült epoxiddal 558 mg (37) képletű tiol és 120 mg lítium-karbonát 5,5 ml dimetil-formamidos keverékéhez 3,8 ml a)-ban készült friss epoxidoldatot adunk, 2 órán át 20 °C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
