203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 356 B

2

A példa R Rí n2 -C02A

sorszáma

1630 cm'1

COO-, nh2,

Infl. 259 nm £1-178

C-C, C=N

Infl. 295 nm £1=167 e=13 700

1575 cm-1

konjugált

rendszer

Infl. 410 nm £1=5

1550 cm'1

aromás

(etanol, HC1 n/10)

1498 cm-1

amid-II

Infl. 223 nm £1-220

1485 cm'1

tiazol

Max. 260 nm £1-214 e-17 600

Max. 290 nm £1=205 e=16 900

Infl. 315 nm £1-121 e-10 500

op.: 192 0

C (bomlás)

135. példa

(6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido-3-(izokinolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karboxilát belső só (ikerionos vegyidet) előállítása

A) lépés:

7-[(2-Trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-jódmetü-8-oxo-l-aza-4-tia--biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-terc-butil-észter

előállítása

3 g 2-{[7-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-(terc-butoxi-karbonil)-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-4-il >-metanol és 30 ml diklór-metán oldatához 2,021 g tetrabutil-ammónium-jodidot és 1,96 ml 2,6- lutidint adunt, a keveréket -7 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 8,7 ml trifluormetán-szulfonsav-anhidrid oldatot, 15 percig -75 °C hőmérsékleten keverjük, majd a hőmérsékletet 0 °C-ra hagyjuk melegedni, a reakcióelegyet vízre öntjük, dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, 10 ml 0,2 n vizes nátrium-tioszulfát oldatot adunk hozzá, keverés után dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel feliszapoljuk, majd szárazra pároljuk, s így 2,4 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét.

IR színkép (kloroform):

1775 cm1 ß-laktäm 1706 cm1 5

> egyéb karbonilok 1680 cnr'J 1528 cm'1 amid-II 1575 cm-1 C-C tartomány 1496 cm'1 C-N 3405 cm-1 I -C-NH 3255 cm-1 J

B lépés:

(6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(izokinolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása

a) Reakció izokinolinnal:

246 mg A) lépésben kapott jódszármazékot 1,25 ml 20 izokinolinnal elegyítünk, 1 órán át 20 °C-on keverjük, majd 0,5 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, és vákuumban szárazra pároljuk.

b) Hasítás:

25 Az így kapót száraz maradékhoz 1,5 ml 10 %-os vizes trifluor- ecetsavat adunk, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban szárazra pároljuk, 5 ml dietil-étert adunk hozzá, elporítjuk, szűrjük és szárítjuk. így 190 mg nyers terméket kapunk.

30

c) Tisztítás:

A nyers termékhez 4 ml 1 mólos trietil-amin-karbonát pufferoldatot adunk, szűrjük és az oldatot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást az előbbi, 20 %

35 acetonitrilt tartalmazó pufferoldattal végezzük, 10"2 mól koncentrációban.

A lényeges frakciókat liofilizáljuk, s így 82 mg hozammal kapjuk a 135. példa cím szerinti termékét.

40 IR színkép (nujol):

1768 cm"1 ß-laktäm 1660 cm"1 amid

1615 cm-1 ~j -COO 1590 cm-1 \ konjugált rendszer 1532 f tiazol J NH2

50 UV színkép (etanol):

Infl. 220 nm Max. 233 nm e-58 800 Max. 290 nm e-16 400 Infl. 330 nm 55 Etanol, HC1 n/10

Max. 235 nm e-52 000 Max. 282 nm e-18 500 Infl. 310 nm

60

60