203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 A példa R Rí n2 -C02A sorszáma 1030 cm-1 F3C-SO3- Infl. 220 nm £1-212 Infl. 263 nm £1-219 Max. 285 nm £1-203 e=16 400 Infl. 290 nm £1-200 Max. 306 nm £1=152 e=12 300 110. példa (6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- 15 -(metoxi-imino)-aceiamido]-3-(4-hidroxi-imino-metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása A) lépés: 20 (6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(Trifenil-metil-amino-4- -tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-hidroxi-imino-metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(Z)-(6R,S)-(7R,S)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 25 a) kondenzáció: 300 mg 5-{[7-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-2-(terc-butoxi-karbonil)-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metanolt és 326 mg 4-[(l-metoxi-l-metil-etoxi-imino)-metil]- 30 piridint 20 ml diklór-metánban oldunk, az elegyet -78 ”C-ra hűtjük, és 7,2 ml 0,1 n diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid oldatot csepegtetünk hozzá, 30 percig -70 °C-on keverjük, majd jégvízbe öntjük, amely 4 ml 1 n sósavoldatot tartalmaz, tovább 35 keverjük, majd dekantáljuk, diklór-metánnal extraháljuk, mossuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 9:5 arányú keverékét alkalmazva 235 mg terc-butil-észtert kapunk. 40 IR színkép (kloroform) 3400 cm-1 NH 1784 cm"1 ß-laktäm 1700 cnv1 CO észter 45 1678 cm-1 amid 1643 cm-1 I C-C C-N 1596 cnv1 ( aromás 1560 cm-1 [ amid 1525 cnv1 J tiazol 50 UV színkép (etanol) Infl. 224 nm £1-347 e-36 000 Infl. 240 nm £1-254 e-26 400 Infl. 288 nm £1-279 Max. 297 nm £1-29 55 (0,1 n etanolos sósavoldatban) Infl. 222 nm £1-336 Max. 290 nm £1-347 e-36 000 Infl. 300 nm £1-314 60 b) A védőcsoport eltávolítása 210 mg a) kondenzációban kapott terméket 1 ml trifluor-ecetsavval 20 °C hőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd 10 ml dietil-étert csepegtetünk hozzá, tovább keverjük, majd szűrjük, a csapadékot mossuk és megszárítjuk. így 150 mg kívánt termékhez jutunk, op.: 200-210 °C (bomlás közben). IR színkép (nujol) 1776 cm1 CO laktám 1672 cm"1 egyéb karbonilok 1595 cm-1 1550 cm1 konjugált rendszer C-C 1520 cm"1 1490 cm"1 ‘H-NMR színkép (DMSO, 8 ppm): a (18) képlet ábrázolja A kiinduló anyagként alkalmazott 4-[(l-metoxi-lmetil-etoxi- imino)-metil]-piridint a következőképpen állítjuk elő: 610 mg piridin-4-aldoxim és 10 ml diklór-metán szuszpenziójához egyszerre 1,5 ml 2-metoxi-propént adunk, 18 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük (nyomás alatt), majd lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk, s így 950 mg kívánt termékhez jutunk. IR színkép (kloroform) Hidroxil-csoport nincsen 2835 cm-1 OMe 1599 cm-1 C=C 1546 cm’1 C-N ‘H-NMR színkép (CDCI3, 8ppm): a (19) képlet ábrázolja. B) lépés: (6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2--(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-hidroxi-imino-metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt--2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 120 mg A) lépésben előállított termék 1 ml 66 %-os hangyasavval készült oldatát 65 °C-ra melegítjük, és nitrogénáramban 15 percig keverjük. Ekkor szobahőmérsékleten hűtjük, és a kikristályosodott trifenil-metanolt szűrjük, vizes hangyasavoldattal, majd vízzel mossuk, s a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott terméket 95 °C hőmérsékleten etanolban felveszzük, és ismét szárazra pároljuk. A kristályos maradékot dietil-éter és diizopropil-éter 1:1 arányú elegyében, majd 54
