203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 A lépés: 1.1 -(dimetiI-etil)-7 - {2- [2-(tritil-amino-tiazol)-4-il] - -2-(ciano-metoxi-imino)-acetamido}-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karaboxilát előállítása A kívánt terméket állítottuk elő az 54. példa A eljárás-lépését követve, kiindulási anyagként 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2- ciano-metoxi-imino-ecetsavat alkalmazva. B lépés: 7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(ciano-metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-1 - -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása A kívánt terméket állítottuk elő a 34. példa A lépése szerinti eljárással, kiindulási anyagként az előző lépésben kapott terméket és piridint alkalmazva. C lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(ciano-metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) előállítása A 38. példa szerinti módon, kiindulási anyagként a B lépésben kapott termék 116 mg-ját használva, 91 mg cím szerinti terméket állítottunk elő. NMR-spektrum (DMSO) 6,91-6,94 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje, 5,03 ppm: acetonitril hidrogénje, 8,14-8,31 ppm: a piridingyűrű Nejének ß-helyzetü H-je, 8,61-8,77 ppm: a piridingyűrű Nejének y-helyzetű H-je, 9,13-9,2 ppm: a piridingyúrű N+-jének a-helyzetű H-je. 65. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido-3-{[4-(2-klór-2-propenil)-l,4,5,6--tetrahidro-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il]-tiometil}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2--karbonsav-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: 1.1 -(dimetil-etil)-7 - [2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido-3-{[4-(2-klór-2-propenil)-1,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-il]-tio-metil}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása 146 mg l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido-3-(klór-metil)-8- -oxo-4-tia-1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém)-t (a 27. példa G lépése szerinti termék), 90 mg 4-(2-klór-2-propenil- 1,4,5,6-tetrahidrol,2,4-triazin-3-merkapto-5,6-diont, 83 mg kálium-karbonátot, 60 mg nátrium-jodidot és 1,5 cm3 dimetil-formamidot összekeverünk és 3 órán keresztül keverünk. 20 cm3 vizet adunk hozzá, és a pH-t 2-ra állítjuk be 1 n sósav hozzáadásával. Ezután az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot nyomás alatt kromatografáljuk szilíciumdioxidon, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 113 mg cím szerinti terméket kapunk. B lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3 - {[4-(2-klór-2-propenil)-1,4,5-6- -tetrahidro-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-il]-tio-metil }-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása A fentiekben kapott termék 113 mg-ját 0,5 cm3 trifluor- ecetsavban oldjuk, 50 percig állni hagyjuk, majd 5 cm3 étert adunk hozzá. Szűrés után 70 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO) 6.83 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje, 5,44-5,71 ppm: a 7-helyzetű és az etiléncsoport H-jei, 11,5 ppm: a hidroxil hidrogénje. 66. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6- -dioxo-1,2,4-triazin-3-il)-tio-metil]-8-oxo-l-aza- : -4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása A 65. példa szerinti módon eljárva, kiindulási anyagként 3-merkapto-2-metil-1,2,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-5,6-diont alkalmazva, 68 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,81 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje, 7.3 ppm: mozgó hidrogén, 3,99 ppm: Hí. 67. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-iminio)-acetamido]-8-oxo-3-[(4-nitro-fenil)-tio-metil]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása A 65. példa szerinti eljárást követjük. A kromatográfiához metilén-klorid és éter 82:18 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk eluensként, és így 82 mg cím szerinti terméket állítunk elő. NMR-spektrum (DMSO) 6.84 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje, 7,54-7,64 ppm: a -NCh-csoport ß-helyzetü H-je, 8,21-8,11 ppm: a -N02-csoport a-helyzetű H-je. 68. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(metil-tio)-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, (6RS), (7RS), (Z) előállítása 1.3 g 7-[(l,l-dimetil-etiloxi)-karbonil-amino]-3- (metil-tio)-8- oxo-4-tia-1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsav, (6RS), (7RS)-t és 13 cm3 nitro-metánt ösz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 37
