203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 metánnal való ismételt extrakció után a szerves fázist megszárítjuk. Ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a nyersterméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 7,95 g cím szerinti terméket kapunk végül. C lépés: 1.1- (dimetil-etil)-2-klór-3-(terc-butil-dimetil)-szililoxi-metil-oxirán-karboxilát előállítása Az 1. példa B lépése szerint eljárva és az ott leírt elővigyázatossági rendszabályokat betartva -20 °C-on kálium-t- butilát és 7,95 g B lépésben kapott aldehid oldatát vezetjük 1,1-dimetil-etil-diklór-acetátba, majd szilícium-dioxidon való kromatografálás után (eluens: hexán:diklór-metán 6:4 téfogatarányú elegye) 9,4 g cím szerinti terméket kapunk. D lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szililoxi-metil]-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása Az 1. példa C lépése szerinti eljárást követjük; a reakcióidő 16 óra. Szilícium-dioxidon való kromatografálás után, melyben diklór-metán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk kiindulási anyagként, 8,31 g 4-(merkapto-metil)-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin (cisz, szín, racém)-t alkalmazva, 9,09 g ciklizált terméket kapunk. E lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szililoxi-metil]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása Az 1. példa D lépése szerinti eljárást követjük. A reakcióidőt 55 percre csökkentjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, 2 n sósavval pH=l,4 eléréséig savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. 9,09 g fentiekben kapott terméket alkalmazva kiindulási anyagként kromatografálás után 4 g cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum:- etanolban: infl.: 233 nm £1: 364 infl.: 265 nm £1: 173 infl.: 302 nm £1: 229 e-18 900 F lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(hidroxi-metil)--1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása Az E lépésben kapott szililszármazék 2,595 g-ját 30 cm3 acetonban és 4,7 cm3 1 n sósavban szuszpendáljuk. Az oldat fokozatosan kitisztul, és 3 órás keverés után 7,7 cm3 telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután 20 cm3 diklór- metánt adunk hozzá keverés és dekantálás után a szerves fázist ismételten extraháljuk és megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A gumiszerű maradékot 5,5 cm3 etil- acetátban oldjuk, melyhez 43 cm3 étert adunk. 3 óra 15 perces keverés után a kapott kristályokat leszűrjük, leöblítjük és megszárítjuk. így 2,232 g cím szerinti terméket kapunk. G lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(klór-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása Az F lépésben kapott alkohol 623 mg-ját 8 cm3 diklór- metánban oldjuk, 834 mg tozil-kloridot adunk hozzá, majd 20 perc alatt a következő oldatot vezetjük az elegybe: 534 mg 4-dimetil-amino-piridin és 5 cm3 diklór-metán keveréke. 1 órás keverés után 2,2 cm3 1 n sósavat adunk hozzá, majd keverés után a szerves fázist dekantáljuk és megszárítjuk. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldatot, a maradékot szilícium- dioxidon kromatografáljuk, diklór-metán és etilacetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti termék éterből kristályosodik és 245 mg terméket kapunk. UV-spektrum:- etanolban: infl.: 224 nm £1: 441 e-38 200 infl.: 264 nm £1: 179 infl.: 271 nm £1: 164 max.: 306 nm £1: 222 e-19 200 H lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio-metil}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A G lépésben kapott termék 301 mg-ját és 114 mg l-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol nátriumsóját 3 cm3 dimetil-formamidban oldjuk. 1 óra 40 perces keverés után az oldatot 30 cm3 vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az így kapott gumit 2 cm3 etil-acetátban oldjuk fel, majd étert adunk hozzá az oldhatósági határ eléréséig. A 45 perc elteltével kapott kristályokat leszűrjük, éterrel leöblítjük és szárítjuk, és 283 mg terméket kapunk 2 adagban. 1 lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-cetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio-metil-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása Az 1. példa E lépése szerinti eljárást követjük, de a nyersterméket nátrium-hidrogénkarbonáttal telített vízben oldjuk fel, és pH-4 eléréséig savanyítjuk. Ezután az oldatot leszűrjük, miután a víz nagyobb részét ledesztilláltuk. A H lépésben kapott termék 371 mg-ját használva kiindulási anyagként 61 mg cím szerinti terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 30
