203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 135 mg egy másik reakcióban kapott termékkel, és szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluensként metilén-klorid és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. 539 mg kívánt terméket kapunk. Elemanalízis a C43H48N6O7S3 összegképlet alapján: 857,09 Számított: C % - 60,26, H % - 5,64, N % - 9,8; Talált C % - 59,9, H % - 5,6, N % - 9,3. C lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(2-amino-etil)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (színizomer, racém) előállítása A B lépésben kapott termék 482,5 mg-ját 5 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk. Az oldatot 50-55 °C-os oldajfürdőbe tesszük, 5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 5 cm3 vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és 0,2 cm3 vízzel mossuk (104 mg trifenil-karbinol). Szárazra való bepárlás után 277 mg gyantát kapunk. Ezt a gyantát 5 cm3 metanollal dörzsöljük el, egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a következő napon keresztül állni hagyjuk, és az okré-színű szilárd anyagot elválasztjuk. Súly: 162 mg, op.: 270 °C. UV-spektrum: 1. etanol + dimetil-szulfoxidban max.: 298 nm £1: 345 e-15 800 2. etanol/0,1 n HCl-ben: 2 infl.: 275 nm £1: 327 310 nm £1: 256 e-11 700 1 max.: 285 nm £1: 342 e-15 700 26. példa A fentiekben leírt példák szerinti eljárást követve a következő vegyületeket állítottuk elő: a) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tia-diazol-2-il)-tio]-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém. UV-spektrum: - etanol + 0,1 n HCl-ben: max.: 228 nm £1: 340 e-17 500 max.: 262 nm £1: 363 e-18 600 infl.: 281 nm £1: 336 e-17 300 infl.: 291 nm £1: 314 infl.: 309 nm £1: 250 e-12 800 b) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-8-oxo-3- {[5-(metil-tio)-1,3,4-tia-diazol-2- -il]-tio}-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav, (szín, cisz, racém) UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 225 nm £1: 331 e-18 000 max.: 299-300 nm £1: 305 e-16 600 2. etanol + 0,1 n HCl-ben: max.: 224 nm £1: 245 e—13 400 infl.: 264 nm £1: 275 infl.: 275 nm £1: 305 max.: 286 nm £1: 333 e-18 200 infl.: 310 nm £1: 254 e-13 900 c) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tio]-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) trifluor-acetátja UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 228 nm £1: 343 e-21 000 max.: 306 nm £1: 221 e-13 500 2. etanol + 0,1 n HCl-ben: infl.: 222 nm £1: 274 max.: 261-262 nm £1: 245 e-15 000 max.: 284 nm £1: 238 e-14 500 infl.: 310 nm £1: 190 e-11 600 27. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio-metil}-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav, szín, cisz, racém előállítása A lépés: 2- [(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szililoxi]-etanol előállítása 20 °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában a következő anyagokat keverjük össze: 18 g metil-szilil-terc-butil-klorid, 150 cm3 dimetil-formamid, 33,6 cm3 etilén-glikol. Miután az oldódás teljessé vált, 20,1 cm3 trietilamint adunk hozzá és 1,8 g 4-dimetil-amino-piridint vezetünk az oldatba. 2 óra 45 perces keverés után az oldatot 120 cm3 vízbe öntjük és 1 n sósav oldattal (kb. 40 cm3) semlegesítjük oly módon, hogy 3-as pH-t kapjunk. Dekantálás után a vizes fázist ismételten extraháljuk 20 cm3 pentánnal, majd a szerves fázist 60 cm3 vízzel mossuk, amelyet ismét 20 cm3 pentánnal extrahálunk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután 13,9 g cím szerinti terméket izolálhatunk. Fp.: 82-86 °C (16 Hgmm). B lépés: 2-[( 1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szililoxi]-acetaldehid előállítása Nitrogén atmoszférában való keverés közben 4,71 cm3 oxalil-kloridot 120 cm3 diklór-metánban oldunk fel. Miután az oldatot -70 °C-ra hűtöttünk, és -65 °C hőmérsékleten tartjuk, 12 perc alatt 8,6 cm3 dimetil-szulfoxid és 26 cm3 diklór-metán elegyét vezetjük az oldatba. Ezen a hőmérsékleten 10 perc elteltével 12 perc alatt a 8,81 g 2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szililoxi]-etanol (A lépésben előállított tennék), 50 cm3 diklór-metán és 8,86 cm3 piridin oldatát adjuk az elegyhez. -65 °C-on hagyjuk az elegyet 15 percig, majd 35 cm3 trietil-amint adunk hozzá 8 perc alatt, miközben a -65 °C-ot tartjuk. +13 °C-on 1 n sósav oldatot adunk a reakcióelegyhez semlegesítés céljából, így 4-es pH-t érünk el. Dekantálás és 50 cm3 diklór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 29
