203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 megszárítjuk és szárazra pároljuk. 3,7 g cím szerinti terméket kapunk éterből való átkristályosítás után. UV-spektrum: 1. etanolban: infl.: 227 nm £1: 430 £=36 000 infl.: 241 nm E\: 355 £=29 700 infl.: 280 nm £1: 124 infl.: 296 nm £1: 84 £=7000 2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 252 nm £1: 237 e=19 900 max.: 273 nm £1: 211 £-17 700 infl.: 289 nm £1: 187 e-15 700 infl.: 301 nm £1: 132 B lépés: 1.1 -(dimetil-etil)-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metoxi-fenil-tio)-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo [4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A 18. példa B lépése szerint járunk el. Kiindulási anyagként a fentiekben kapott termék 2 g-ját alkalmazzuk. A piridint csökkentett nyomáson és kevesebb, mint 40 °C hőmérsékleten desztilláljuk le. Areakcióelegyhez vizet adunk. pH-ját 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluensként metilén-klorid és aceton 10:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 841 mg cím szerinti terméket kapunk, melyet éterből kristályosítunk át. Op.: 215 °C (bomlás közben) UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 238 nm £i: 446 e-36 600 infl.: 267 nm £|: 227 max.: 315 nm £1: 215 e-17 600 2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 235 nm £1: 371 infl.: 271 nm £1: 250 max.: 281 nm £1: 255 e=20 900 max.: 293 nm £1: 253 e=20 700 infl.: 303 nm £1: 240 infl.: 320 nm £1: 198 £=16 200 C lépés: 1.1 -(dimetil-etil)-7- [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metoxi-fenil-tio)-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (racém) előállítása A fentiekben kapott termék 810 mg-ját 10 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk kisebb, mint 30 “C hőmérsékleten. A maradékot acetonitril és metanol elegyében oldjuk fel, az oldószert lepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk át. 515 mg cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 236 nm £1: 4% e-28 700 max.: 310 nm £1: 292 £-16 900 2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 240 nm £1: 416 £-24 000 infl.:259 nm £1: 352 infl.: 281 nm £1: 316 £-18 200 max.: 317 nm £1: 259 £=15 000 D lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-metoxi-fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én- 2-karbonsav (szín, racém) előállítása Az előző lépésben kapott termék 100 mg-ját 2 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk és 50 °C-ra melegítjük 3 órán keresztül keverés közben, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel vesszük fel, az oldószert lepároljuk és a nyersterméket éterből kristályosítjuk át. Ezután a nyersterméket metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyében oldjuk fel; az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk át és 80 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 185-190 °C (bomlás közben). UV-spektrum- etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 242 nm £1: 458 £-23 900 infl.: 250 nm £1: 358 inti: 282 nm £1: 319 max.: 316 nm £1: 279 £-14 500 21. példa A 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szíri, racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-8-oxo-3-(fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása A 19 példa A lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 11 g tiofenolt alkalmazunk és miután a maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 10,9 g fenil-szulfenil-kloridot kapunk (Fp.: 68 'C 4 Hgmmen). A kapott nyerstermék 0,17 g-ját 2-2 cm3 metilénkloridban oldjuk fel, majd 0,15 g terc-butil-diazopiruvát és 0,5 cm3 metilén-klorid oldatát adjuk hozzá 15 perces keverés közben. Ezután 5 cm3 metilén-kloridot, 0. 56 g 4- (merkapto-metil)-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol- 4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-l-azetidint és 0,1 g trietil-amint adunk hozzá. Az egészet 30 percig keverjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk kloroform és aceton 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 545 mg cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum: 1. etanolban: infl.: 237 nm £!: 310 £-25 000 infl.: 246 nm £1: 301 £-24 300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 24
