203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk az orr nyálkahártyáján vagy a torokban vagy a légúti szövetekben felszívódni képes készítmények formájában is. Ilyen készítmények például a különböző por vagy folyékony alakú spray-k, vagy inhalálószerek, valamint elszopogatható bonbonok vagy ecsetelőkészítmények. A szem vagy a fül kezelésére alkalmas készítmények lehetnek kapszulák, amelyek folyékony vagy félszilárd anyagokat tartalmaznak, lehetnek továbbá cseppkészítmények. Helyi alkalmazáshoz hidrofób vagy hidrofil alapanyagokat tartalmazó krémeket, kenőcsöket, lemosókat, ecsetelő- és/vagy porkészítményeket állítunk elő. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények a hordozóanyag mellett még tartalmazhatnak különböző stabilizátorokat, kötőanyagokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, kenő-, szuszpendáló-, valamint viszkozitást befolyásoló szereket, továbbá ízanyagokat is. A készítmények tartalmazhatnak egyéb ismert aktív hatóanyagokat is, ily módon szélesebb antibiotikus hatásspektrum biztosítható. Az állatgyógyászati készítményeket előállíthatjuk például intramammális formában, akár hosszú hatású, akár gyorsan felszabaduló készítmények formájában. A dózis mennyisége nagymértékben függ a kezelendő beteg tömegétől, az adagolás gyakoriságától, stb. Általános fertőzés esetében általában parenterális adagolást, intesztinális fertőzés esetében pedig orális alkalmazást alkalmazunk. A dózis általában orális adagolás esetében naponta körülbelül 15-600 mg hatóanyag/testtömeg kg, amelyet egy vagy több részletben lehet adagolni. Felnőtt humán beteg esetében az előnyös dózis naponta 40-120 mg aktív hatóanyag/testtömeg kg. A találmány szerinti eljárással nyert készítményeket különböző egységdózis-formákban, így például szilárd vagy folyékony, orális adagolásra alkalmas dózisformákban adagoljuk. Ezek a készítmények egységdózisonként 0,1-99 % aktív hatóanyagot tartalmaznak, előnyösen a hatóanyagtartalom 10-60 %. A készítmények általában 15-1500 mg, előnyösen 250-1000 mg hatóanyag-tartalmúak. Parenterális adagolásnál az egységdózisok általában a vegyületek steril vizes oldat formájában tartalmazzák, vagy pedig a hatóanyag oldható por, amelyet felhasználás előtt oldunk fel. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal közelebbről illusztráljuk. 1. Példa 3-terc-Butil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav p-nitro-benzil-észtere és nátríumsójának előállítása (KI képletéi vegyület) A\ lépés: terc-Butil-tio-azetidin-2-on (Kla képletéi vegyület) 9,689 g (75 mmól) 4-acetoxi-azetidin-2-ont és 7,76 g (86 mmól) terc-butil-merkaptánt feloldunk 75 ml vízmentes THF-ben, és -3 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 13,13 g diaza-biciklo-undecént (DBU) körülbelül 35 perc alatt, úgy, hogy a reakcióhőmérséklet ne emelkedjen -1,5 *C fölé. A reakciókeveréket egy éjszakán át 0 'C hőmérsékleten, majd ezután még 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 500 ml metilén- kloridot, 100 ml telített vizes konyhasóoldattal, majd 100 ml 2 n sósavval, majd ismét 100 ml konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot 300 g szilikagélen kromatografáljuk (toluol/ecetsav-etil-észter 2:1), majd a kromatografálás után nyert anyagot metilén-klorid/hexánból átkristályosítjuk, amikor is 6,5 g cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 119-121 'C. IR-spektrum (metilén-klorid). 3410, 2955, 2905, 2865, 1770, 1460, 1410, 1370, 1340, 1160, 970, 925, cm1. A terc-butil-tio-azetidin-2-on előállítása 4-benzoil-oxi-azetidin-2-on-ból (Kla képletéi vegyület) 9,3 ml (82,5 mmól) terc-butil-merkaptánt feloldunk 37,5 ml acetonitrilben és 0 'C hőmérsékleten hozzáadunk 41,25 ml (82,5 mmól) 2 n nátrium-hidroxidoldatot. 25 perc elteltével 14,32 g (75 mmól) 4-benzoil-oxi-azetidin-2-ont adagolunk hozzá 56 ml acetonitrilben oldva (melegedés!), úgy, hogy a reakció-hőmér- séklet a 0 “C értéket ne haladja meg. Az adagolásnál képződő csapadék 0 'C hőmérsékleten való keverés közben teljesen feloldódik. A reakciókeveréket ezután 0 °C hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 1:1) kimutatjuk, hogy kiindulási anyag már nincs jelen. A sárga színű reakció-keverékhez ezután 500 ml metilén-kloridot adagolunk, a vizes fázist elválasztjuk, ismételten 100 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, majd egymást követően 100-100 ml 1 n sósavoldattal, kétszer nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer hígított konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban az oldószert eltávolítjuk, amikor is 11,8 g (99 %) sárga kristályos anyagot nyerünk, amelyet 160 ml dibutiléterből 90 °C—>0 °C hőmérsékleten átkristályosítunk, amikor is 10,3 g (86 %) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 119-120 °C. B lépés: (4-terc-Butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-ecet •sav-p-nitro-benzil-észter (Klb képletéi vegyület) 1,91 g (12 mmól) terc-butil-tio-azetidin-2-ont 6 ml vízmentes DMF-ben oldunk, keverés közben -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 14,4 ml 1 n tetrahidrofurános lítium-bisz-(trimetil-szilil-amid)-oldatot, majd 4,93 g (18 mmól) bróm-ecetsav-p-nitro-benzil-észtert 6 ml DMF-ben oldva, és a kapott keveréket -30 ‘C hőmérsékleten 31 percen át keverjük. A reakciókeverékhez ezután 100 ml toluolt adagolunk, 3*50-50 ml vízzel mossuk, a szerves fázist megnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 i 60 8
