203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 Meglepő módon azt találtuk, hogy a (3), illetve (8), illetve (4), illetve (9) általános képletií vegyületek az a-szénatom R3, R4 és R3 csoportokkal való triszubsztitúciója miatt kizárólag ketonformában fordul elő, amelyet a 11,6 ppm-nél mutatkozó NMR-enol-rezonancia hiánya miatt [Tetrahedron 38, (16), 1389-1504 (1982), 2490. o.] és a körülbelül 1720 cm'1 sávnál megjelenő keton-karbonil-sáv és az 1755 cm'1 értéknél megjelenő telített karbonsav-észter sáv (IR-spektrum, metilén-klorid) igazol. A keton-szeikezetet igazolja a hiányzó reakcióképesség is: így ezek a vegyületek metilén-kloridban szűrőpapírra felvíve és vizes vas(H[)klorid-oldattal bepeimetezve, viola színű elszíneződést nem mutatnak. A (3), illetve (8) és (4), illetve (9) általános képletű keton-vegyületek diazometán-oldattal éterben reagáltatva enol-éterré nem alakíthatók. Mindezek a megállapítások ellentétben állnak a korábban ismert köztitermékekkel, amelyek a három szubsztituenst nem tartalmazzák. Ezen ismert vegyületek kizárólag vagy túlnyomórészt enolfoimában fordulnak elő [00 18 305 A1 számú európai szabadalmi leírás, 3. oldal; Tetrahedron 38, (16), 2490 (1982); J.C.S. Chem. Comm. 1977, 720, J.C.S. Chem. Comm. 1977, 905). Ezek azt mutatják, hogy a (3), illetve (8) és (4), illetve (9) vegyületek eddig még sem előállítva, sem tovább reagáltatva nem voltak. Mivel az (I) általános képletű végtermékek ezen a ketonos köztiterméken keresztül állíthatók elő, az (I) általános képletű vegyületek újdonsága ezúton is igazolható. Bár a korábbi szabadalmi bejelentésekben (például 00 18 305 A1 számú európai szabadalmi leírás) említenek a 2-es helyzetben elágazó alifás csoporttal szubsztituált oxapenem-3-karbonsavakat, ezen vegyületeket azonban enolokból állítják elő, így az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek újdonságát nem érintik. 4R-konfigurációjú királis, (1), illetve (7) általános képletű azetidin-2-on-vegyületek alkalmazásával a fentiekben leírt (1—>6), illetve (7—>11) reakciók szerint királis, (I), illetve (II) általános képletű, 4R-konfigurációjú l-oxapen-2-em-3-karbonsavakat állíthatunk elő. Az (I) általános képletű vegyületek egyik előállítási formája, amikor az R3, R\ R5 csoportokat alakítjuk át a (3), illetve (8) általános képletű ketonoknál. így például ha R3-alkil-Cl-csoport, azt nukleofil vegyületekkel, így például tetraazil-ammónium-aziddal R3-alkil- Ns-csoporttá alakíthatjuk. Ennél a reakciónál általában oldószerként DMF-t alkalmazunk. Areakcióhőmérséklet 0-80 'C, és a reakcióidő 2-48 óra közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös találmány szerinti előállítási eljárásánál az (5—>6), illetve (10—>11) reakcióknál a védőcsoportokat hasítjuk le. így például az X1, X2, R1, R2 védett hidroxil-csoportokat, de az R3, R4, R5 védett hidroxi-alkil- vagy védett amino-alkil-csoportokat is eltávolíthatjuk az R6 csoporttal egy időben. A C reakcióvázlaton az (1) általános képletű vegyületek előllításához szükséges kiindulási vegyületek szintézisét mutatjuk be. Az (1) képletű vegyületet ismert eljárások szerint (12) általános képletű 4-acil-oxiazetidin-2-onból vagy (13) általános képletű szulfonilazetidin-2-onból állítjuk elő. A C reakcióvázlaton bemutatott képletekben x1, x2, R7 és R6 jelentése a fenti, és R8 jelentése alkil- vagy arilcsoport, így például metil- vagy fenilcsoport, és R9 jelentése alkil- vagy arilcsoport, így például metil- vagy fenilcsoport, vagy hidroxi-alkil- vagy hidroxi-aralkil-csoport, így például 2- hidroxi-etil-, 2-hidroxi-izopropil-, 2-hidroxi-l-fenil-etil- vagy 2-hidroxi-terc-butil-csoport. A (12—>15), illetve (13—>15) reakcióknál a (12), illetve (13) általános képletű vegyületet (14) általános képletű merkaptán 1-1,5 ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk alkalmas oldószer, így például tetrahidrofurán, tetrahidro furán/víz vagy izopropanol/víz jelenlétében, majd a kapott terméket bázissal, így például diaza-biciklo-undecénnel vagy nátrium-hidroxiddal (15) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ennél a reakciónál a reakcióhőmérséklet -30 "C és szobahőmérséklet közötti, és a reakcióidő 30 perc és 4 óra közötti érték. A (15—>1) reakciónál a (15) általános képletű vegyületet egy (16) általános képletű alkalmas brómecetsav-észtenrel reagáltatjuk inert oldószerben,-.így például tetra hidrofuránban, dimetil-formamidban vagy ezen oldószerek hexánnal alkotott elegy ében, erős bázis, így például butil-lítium, kálium-terc-butoxid, lítium-diizopropil-amid vagy lítium-bisz-(trinaetilszilil-amid) jelenlétében, amikor is (1) képletű vegyületet nyerünk. A reakcióhőmérséklet általában és 0 ‘C, a reakcióidő 30 perc és 2 óra közötti érték;» A (12) általános képletű vegyületet klór-szulfqnilizocianátból és vinil-észterből kiindulva állítjukeslő [Ann. Chem. 1974, 539], de előállíthatjuk penicillinből kiindulva is [Recent Advances in the Chemistry Qf 13- Lactam Antibiotics, szerkesztő: G. I. Gregory, -The Royal Society of Chemistry, London, 330-348. o. (1981)]. A (13) általános képletű vegyületet a (12) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő [Ann. Chem. 1974, 539 vagy Joum. Amer. Chem. Soc., 102, 2039 (1980), illetve Recent Adv. in the Chem. of ß-Lactam Antibiotics, szerkesztő: G. I. Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, 368- 378. old. (1981)], vagy pedig penicillinből kiindulva [Tetrahedron Lett. 22, 4141-4144 (1981)]. (12), illetve (13) általános képletnek megfelelő, 4R- konfígurációjú királis azetidinon vegyületekttß kiindulva hasonló konfigurációjú királis (1) képletű vegyületet nyerünk. A (7) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagok előállítását a D reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R6 és R7 jelentése a fenti, R10 jelentése hidrogénatom, alkilvagy arilcsoport, így például metil- vagy fenilcsoport, és R11 jelentése könnyen felvihető védőcsoport, így például alkil-, aril-, aralkil-, acil- vagy trialkil-szililcsoport, előnyösen benzil-, acetil-, benzoil-, trimetilszihl- vagy terc-butil- dimetil-szilil-csoport. A védőcsoport minősége nem kritikus mivel azokat nem kell lehasítani, de egy későbbi reakciólépésnél, a (8 —>9) halogénezésnél, vagy a (8—>10) higany(II)sóval vég5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
