203353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek előállítására
1 HU 203 353 B 2 szert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot 150 ml Merck Art 9385 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot diklór-metán és etil-acetát 15:1 arányú elegyével töltjük fel és ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazzuk eluensként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldatról az oldószert lepároljuk, így 350 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. g^x (CHBr3) 3450 (OH), 1760 (karbonát), 1708 (lakton); 5(CDC13) többek között 0,93 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,75 és 4,89 (mind d, 2H) és 5,61 (széles s, 1H). (iii) 23-dezoxi-A faktor előállítása 350 mg 5-triklór-etoxi-karbonil-23-dezoxi-23-epibróm-A faktor 20 ml izopropil-alkoholban készült oldatához 1,5 ml jégecetet, majd 350 mg cinkport adunk. Az oldatot 6 órán át keverés mellett visszafolyatű hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, és szűrjük. Ezután az oldatot etil-acetáttal meghigítjuk, egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 100 ml Merck Art 9385 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot diklór-metán és etil-acetát 15:1 arányú elegyével töltjük fel és ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazzuk eluensként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk az oldatról. így 180 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. A kapott tennék NMR adatai és m/z értékei azonosak az 1. példa szerinti módon kapott tennék azonos adataival. 4. Példa 23-Dezoxi-A faktor előállítása (i) 23-Dezoxi-23-epi-bróm-A faktor előállítása 2,0 g A faktor 25 ml acetonitrilben készült kevert oldatát 30°C hőmérsékletre melegítjük és 0,52 ml bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá. Az elegyet 30 perc múlva etil-acetát és 2 n hidrogén-klorid között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük és egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 200 ml Merck Art 9385 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot diklór-metánnal töltjük fel és eluensként diklór-metán és etil-acetát 15:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldatról az oldószert lepároljuk. így 553 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. A kapott termék spektroszkópiás adatai azonosak az 1. példa (ii) lépése szerint előállított tennék megfelelő adataival. (ii) 23-dezoxi-A faktor előállítása 100 mg 23-dezoxi-23-epi-bróm-A faktort 10 ml izopropil-alkoholban oldunk és az oldathoz 1,0 ml jégecetet, majd 100 mg cinkport adunk. Az elegyet keverés mellett 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, és szüljük. Az oldatot etil-acetáttal meghigítjuk, majd egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldatról az oldószert lepároljuk. A viszszamaradó anyagot 100 ml Merck Art 9385 szilíciumdioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot diklór-metán és etil-acetát 15:1 arányú elegyével töltjük fel és ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazzuk eluensként A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldatról lepároljuk az oldószert. így 60 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. A kapott termék NMR adatai és m/z értékei azonosak az 1. példa szerint előállított termék megfelelő értékeivel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport és OR2 jelentése hidroxi-, vagy acetil-oxi-csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoport és Hal jelentése halogénatom - fémcinkkel redukálunk, és adott esetben az olyan (I) általános képletű vegyületről, amelynek 5-hidroxi-csoportja acetil-oxk csoporttól eltérő csoporttal védett, a védőcsoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást bázis vagy ammónium-klorid vagy ecetsav jelenlétében végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyet a megfelelő 23 a-dihidroxi-vegyület halogénezésével állítunk elő. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyet a megfelelő 23a-hidroxi-vegyület trifenilfoszfinnal és brómmal dimetil-formamidban; foszfortribromiddal dimetil-formamidban; trimetil-szilil-bromiddal vagy lítium-bromiddal és trimetil-szilil-kloriddal való brómozásával állítunk elő. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az -OR2 jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyeket a megfelelő 5-keto-vegyület redukálásával állítunk elő. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, az -OR2 jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyet a megfelelő 5-keto-vegyület alkálifém-bór-hidriddel vagy lítiumalkoxi-alumínium-hidriddel való redukálásával állítunk elő. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5-keto-vegyületet a megfelelő 5-keto-23ahidroxi-vegyület halogénezésével állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
