203353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek előállítására
1 HU 203 353 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport és OR2 jelentése hidroxilcsoport, vagy acetil-oxi-csoport. Ezeket a vegyületeket és farmakológiai hatásukat a 2 176 182 A sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik. A fenti szabadalomban ismertetett eljárás során a kiindulási vegyület 23-helyzetébe tolil-OCSO-csoportot visznek be, majd ezt redukálják. Előnyös redukálási eljárásként ón-hidrid-iniciátor jelenlétében való alkalmazását írják le. Az eljárás hozama az összehasonlításra alkalmas 112. példa szerint 24%, ezzel szemben a találmány szerinti eljárással 100%-os hozam is elérhető, mint az a 2. példa esetén megvalósul, és ha nem is mindig kvantitatív a hozam, az ismert eljárásét jóval meghaladja. A fenti szabadalom előnyösként megjelölt esetéhez viszonyítva a találmány szerinti eljárás azzal az előnnyel is bír, hogy ónvegyület felhasználása nélkül végezhető el. Az (I) általános képletű vegyületek endoparaziták, ektoparaziták, valamint gombák ellen hatásosak, továbbá inszekticid, nematocid és akaricid aktivitással bírnak, alkalmasak továbbá állatok és ember élősdijeinek pusztítására, mezőgazdasági, kertészeti, erdőgazdasági területen, a közegészségügy területén és tárolt termékek esetén rovarkártevők pusztítására. Az (I) általános képletű vegyületek más aktív vegyületek előállításának köztitermékeként is felhasználhatók. A találmány tárgya egy új, hasznos eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Nevezetesen olyan eljárást ismertetünk, amelyben a 23-hidroxi-vegyületet 23-halogén-vegyületté alakítjuk, amely átalakulás a konfiguráció inverziójával jár, majd ezt követően a kapott halogénvegyületet a kívánt (I) általános képletű 23-dezoxi-vegyületté alakítjuk. A teljes eljárás jól alkalmazható, és az (I) általános képletű vegyületeket jó hozammal nyerjük. A reagáltatást kívánt esetben úgy is végezhetjük, hogy a (II) vagy (ül) általános képletű köztitermékeket nem különítjük el. így a találmány tárgya olyan eljárás, amelynek során egy (II) általános képletű vegyületet redukálunk - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott, R3 jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoport és Hal jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom -, és adott esetben az olyan kapott (I) általános képletű vegyületekről, amelynek 5-hidroxil-csoportja acetiloxi-csoporttól eltérő csoporttal védett, eltávolítjuk a védőcsoportot, hogy az 5-hidroxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet nyerjük. A redukálást fémcinkkel végezzük, amelyet bázis vagy protonforrás, például ammónium-klorid vagy jégecet jelenlétében alkalmazunk. A reagáltatást oldószerben, például alkanolban (így metanolban, izopropil-alkoholban vagy terc-butil-alkoholban), szulfoxidban (így dimetil-szulfoxidban) vagy nihilben (így acetonitrilben) végezzük emelt hőmérsékleten visszafolyatás mellett. Az R3 helyettesítőként alkalmas védőcsoportokra a Theodora W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis” (Wiley- Interscience, New York, 1981) és J.EW. McOmie: „Protective Groups in Organic Chemistry” (Plenum Press, London, 1973) szakirodalmi helyeken találunk példákat. Ezek a csoportok ismert eljárásokkal vihetők be a vegyületbe és távolíthatók el arról. így például egy acilcsoport, például az acetilcsoport lúgos lúdrolízissel, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vizes alkoholban vagy kálium-karbonáttal alkoholban, például metanolban végzett hidrolízissel vagy savas hidrolízissel, például tömény kénsav metanolos közegben való alkalmazásával távolítható el. Az acetálcsoportokat, például a tetrahidropiranil-csoportot eltávolíthatjuk például savas hidrolízis alkalmazásával (savként például ecetsavat, trifluor-ecetsavat vagy híg ásványi savat alkalmazunk). A szililcsoportokat eltávolíthatjuk fluoridionok alkalmazásával (például tetraalkil-ammónium-fluoridból, így tetra(n-butil)-ammónium-fluoridból származó fluoridionok alkalmazásával), hidrogén-fluoriddal vizes acetonitrilben vagy savval, például p-toluol-szulfonsavval (például metanolban). Az aril-metil-csoportok Lewis savval (például bór-trifluorid-éteráttal) távolíthatók el tiol (például etán-tiol) jelenlétében megfelelő oldószerben, például diklór-metánban például szobahőmérsékleten. R3 helyettesítőként különösen hasznos védőcsoport a triklór-etoxi-karbonil-csoport, amely az előzőekben ismertetett redukáló körülmények mellett hasítható le. A (II) általános képletű köztitermékek új vegyületek. Különösen hasznos köztitermékek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése izopropilcsoport, Hal jelentése brómatom és R3 jelentése az előzőekben megadott, még előnyösebben hidrogénatom vagy acetilcsoport vagy triklór-etoxi-karbonil-csoport. A (II) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű vegyületekből állíthatók elő - a képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél az előzőekben megadott és R3 jelentése a (II) általános képletre az előzőekben megadott - megfelelő halogénezőszerrel való reagáltatással. A reagáltatást a 23-helyzetű hidroxilcsoportnak halogénatomra való cserélésére és eközben a konfiguráció invertálására szolgáló halogénezőszerrel végezhetjük, így a (II) általános képletű vegyületeket nyerjük. A brómozást a következő rendszerek valamelyikével hajthatjuk végre: triaril-foszfinnal (például trifenilfoszfinnal) és brómmal dimetil-formamidban; foszfortribromiddal dimetil-formamidban; trialkil-szilil-bromidokkal, például trimetil-szilil-bromiddal; valamint lítium-bromiddal és trimetil-szilil-kloriddal. A jódozást célszerűen nátrum-jodiddal és trialkilszilil-kloriddal, például trimetil-szilil-kloriddal végezzük. A klórozást végezhetjük például trialkil-szilil-klorid (például trimetil-szilil-klorid) alkalmazásával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
