203352. lajstromszámú szabadalom • Új makrolid vegyületeket tartalmazó nematocid és akaricid készítmények, eljárás új makrolid vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 352 B 2 felhasználás előtt megfelelően, például 0,001-0,0001 tömeg% koncentrációra meg kell hígítani. A találmány tárgyát képezi egyrészt az (I) általános képletű vegyületek előállítása egy (II) általános képlett! vegyületnek - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott - egy H2NOR2 általános képlett! vegyülettel - R2 az előzőekben megadott - való reagáltatásával. A reagáltatást célszerűen -20 és +100 *C közötti, például -10 és +50 *C közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben hajtjuk végre. A H2NOR2 reagenst célszerűen sója formájában, például savaddiciós sóként, így hidrogén-klorid-só formájában alkalmazzuk. Ha ilyen sót alkalmazunk, a reagáltatást végezhetjük savmegkötő anyag jelenlétében. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az alkoholok, például a metanol vagy az etanol, az amidok, például az N,N-dimetil-formamid, az N,N-dimetil-acetamid vagy a hexametil-foszforamid, az éterek, például a gyűrűs éterek, így a tetrahidrofurán vagy a dioxán, valamint az aciklusos éterek, így a dimetoxi-etán vagy dietil-éter, a nitrilek, például az acetonitril, a szulfonok, például a szulfolán és a szénhidrogének, például a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid, valamint az ilyen oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegyei. Segédoldószerként víz is alkalmazható. Ha vizes közeget alkalmazunk, a reagáltatást célszerűen pufferolás mellett, megfelelő sav, bázis vagy puffer alkalmazásával végezzük. A megfelelő savak közé tartoznak az ásványi savak, így a hidrogén-klorid vagy a kénsav és a karbonsavak, például az ecetsav. Megfelelő bázisok például az alkálifém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, például a nátrium-hidrogén-karbonát, a hidroxidok, például a nátrium-hidroxid és az alkálifém- karboxilátok, például a nátrium-acetát. Megfelelő puffer például a nátrium-acetát/ecetsav puffer. A (II) általános képletű vegyületek és védett 5-hidroxil- származékaik előállíthatók a (III) általános képletű vegyületek oxidálásával - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott és az 5-helyzetű hidroxilcsoport adott esetben védett majd kívánt esetben az olyan kapott (II) általános képletű vegyületről, amelyben az 5-helyzetű hidroxilcsoport védett, a védőcsoport eltávolításával. A reagáltatást olyan oxidálószerrel végezzük, amely egy szekunder hidroxilcsoportnak oxocsoporttá való alakítására alkalmas, miközben egy (II) általános képletű vegyület keletkezik. A megfelelő oxidálószerek közé tartoznak a kinonok víz jelenlétében, például a 2,3-diklór-5,6-diciano- 1,4-benzokinon vagy a 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinon; a króm(VI)-vegyület oxidálószerek, például a piridínium-dikromát vagy a króm-trioxid piridinben; a mangán(IV)-vegyület oxidálószerek, például a mangán-dioxid diklór-metánban; valamely N-halogénszukcinimid, például N-klór-szukcinimid vagy N- bróm-szukcinimid; a dialkil- szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid, valamely aktiválószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid vagy acil-halogenid, például oxalil-klorid jelenlétében; valamint piridinkén-trioxid komplex. A reagáltatást célszerűen megfelelő oldószerben végezzük, amely lehet például keton, például aceton; éter, például dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán; szénhidrogén, például hexán; halogénezett szénhidrogének, például kloroform vagy metilén- klorid; észter, például etil-acetát vagy helyettesített amid, például dimetil-formamid. Ezen oldószerek elegyei is alkalmazhatók önmagukban vagy vízzel elegyítve. Az oldószer megválasztása az átalakításhoz alkalmazott oxidálószer megválasztásán múlik. A reagáltatást általában -80 °C és +50 'C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű savak sóit szokásos eljárásokkal állítjuk elő, például a savat egy bázissal reagáltatjuk vagy egy sót egy másik sóvá alakítunk. A (III) általános képlett! vegyületek, az S541 jelölésű antibiotikum köztitermékei, a 2 166 436A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett fermentációs és izolálási eljárással állíthatók elő. Azt a (III) általános képletű S541 antibiotikum köztiterméket, amelyben R1 jelentése izopropilcsoport a továbbiakban A faktor névvel jelöljük. A továbbiakban a találmány szerinti eljárást példákban mutatjuk be. 1. Referenciapélda 5-Acetoxi-A faktor előállítása 3,0 g A faktor 20 ml piridinben készült oldatához -5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8 ml ecetsavanhidridet, és a kapott oldatot 3 °C hőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldathoz 100 ml benzolt adunk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és aceton 40:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 2,06 g 5-acetoxi-A faktort nyerünk, amely 10% 5,23-diacetoxi-A faktort tartalmaz. A vegyületeket fordított fázisú preparatív nagynyomású vékonyréteg-kromatográfiás eljárással elkülönítjük. így 79%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. XmuíEtOH) 244,5 nm (EE1 462), 6(CDC13) többek között 2,14 (s, 3H), m/z többek között 654, 594 és 576. 2. Referenciapélda 5-Acetoxi-23-keto-A faktor előállítása 1,96 ml oxalil-klorid 25 ml száraz diklór-metánban készült oldatához -70 *C hőmérsékleten nitrogéngázatmoszférában hozzácsepegtetjük 3,19 ml dimetilszulfoxid 15 ml száraz diklór-metánban készült oldatát, majd hozzácsepegtetünk 30 ml száraz diklór-metánban oldott 4,91 g, az 1. referenciapélda szerint előállított terméket. A kapott oldatot -70 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 12,6 ml trietil-amin 40 ml száraz diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet 1,25 órán át hűtés nélkül keverjük, majd 500 ml hideg víz és 500 ml éter elegyébe öntjük. A vizes fázist kétszer 200 ml éterrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
