203352. lajstromszámú szabadalom • Új makrolid vegyületeket tartalmazó nematocid és akaricid készítmények, eljárás új makrolid vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 352 B 2 A találmány tárgya eljárás új parazitaellenes vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint az új hatóanyagokat tartalmazó nematocid és akarocid készítmények. A 2 166 436A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban az S541 antibiotikum termelését ismertetik, amely egy új Streptomyces faj fermentálásának termékeként nyerhető. Azt találtuk, hogy a vegyületeknek egy új köre, amely az S541 antibiotikumból kémiai módosításokkal állítható elő, parazitaellenes hatású és/vagy más aktív vegyületek előállításának köztitermékeként alkalmazható. A találmány tárgya egyrészt az (I) általános képletű vegyületek és bázikus sóik előállítása. Az (I) általános képletben R1 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R2 jelentése piridil-, tienil- vagy mono-nitro-fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és az =NOR2 csoport E konfigurációjú. Az (I) általános képletű vegyületekben R1 előnyös jelentése izopropilcsoport. R2 előnyös jelentése az (I) általános képletű vegyületekben p-nitro-benzil- vagy tienil-metil-csoport. Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése p-nitro-benzilcsoport. Különösen fontos az az (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése izopropilcsoport és R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport. Amint azt az előzőekben már említettük, a találmány szerint előállítót vegyületek parazitaellenes hatású anyagokként és/vagy más aktív vegyületek előállításának köztitermékeiként használhatók. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket köztitermékekként alkalmazzuk, az 5-helyzetű hidroxilcsoport védett. Ezek a vegyületek az oltalmi körön kívül esnek. Megjegyezzük, hogy az ilyen csoportoknak a lehető legkevesebb további funkciós hellyel szabad csak rendelkezniük, hogy a további reagálás lehetőségét elkerüljük, továbbá ezekből a csoportokból a hidroxilcsoportnak szelektíven regenerálhatónak kell lennie. A védett hidroxilcsoportok jól ismertek, ezekre példák például a Theodora W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis” (Wiley-Interscience, New York, 1981) és J.F.W. McOmie: „Protective Groups in Organic Chemistry” (Plenum Press, London, 1973) szakirodalmi helyeken találhatók. Az -OR3 képletű védett hidroxilcsoportok közé tartoznak például a fenoxi-acetoxi-csoport, a szilil-oxi-acetoxi-csoport, így a trimetil-szilil-oxi-acetoxi- és a terc-butil-dimetil-szilil-oxiacetoxi-csoport és a szilil-oxi-csoportok, például a trimetil- szilil-oxi- és a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport. Köztitermékekként általában az ilyen csoportokkal bíró találmány szerint előállított vegyületeket alkalmazzuk. Más csoportok, például az acetoxicsoport is szolgálhatnak a hidroxilcsoportok védőcsoportjául, de a végtermékben is jelen lehetnek. A találmány szerint előállított vegyületek parazitaellenes aktivitással bírnak, például antihelmintikus aktivitásúak, hatásosak például nematódák ellen, különösen endoparazita és ektoparazita ellenes ektivitásuk jelentős. A fentieknek megfelelően a találmány szerint előállított vegyületek állatok és ember endoparazitás és/vagy ektoparazitás fertőzéseinek kezelésére alkalmasak. Az ektoparaziták és az endoparaziták embert és számos állatot fertőznek meg, különösen elterjedtek a tenyészállatok között, például sertések, juhok, marhák, kecskék és szárnyasok (pl. csirkék és pulykák), lovak, nyulak, vadon és fogságban élő madarak körében, valamint háziállatok, például kutyák, macskák, tengerimalacok, verseny-egerek és hörcsögök körében. Az állatállomány parazitás fertőzése, amely anémiához, alultápláltsághoz és súlyvesztéshez vezet, világszerte a gazdasági veszteségek egyik fő okozója. Állatok és/vagy emberek körében endoparazitás fertőzést okozó nemzetségek például az Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertatia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria és a Wuchereria nemzetségek. Az állatokat és/vagy az embert megfertőző ektoparaziták közé tartoznak például az ízeltlábú ektoparaziták, így például a csípő rovarok, a húslégy, a bolhák, a tetvek, az atkák, a szívó rovarok, a kullancsok, továbbá más kétszámyú rovarok. Az állatoknál és/vagy embernél ektoparazitás fertőzést okozó nemzetségek például az Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastropilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognatus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomosys és a Tabanus nemzetség. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek mind in vitro, mind in vivo hatásosak az endoparaziták és az ektoparaziták egész sora ellen. A találmány szerint előállított vegyületek antibiotikus aktivitása kimutatható például szabadon élő nematódák, így caenorhabiditis elegáns ellen kifejtett aktivitásuk révén. Közelebbről, azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek in vivo hatásosak parazita nematódák ellen, például Nematospiroides dubius-szal szemben. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak még atkák és nematódák mezőgazdaságban, kertészetben, erdőgazdaságban, közegészségügyben vagy tárolt termékek esetén való pusztítására is. Eredményesen kezelhetők a növényi terményeken, például gabonaféléken (így búzán, árpán, kukoricán és rizsen), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
