203351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (d)-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-6-fluor-spiro-[4H-1-benzopirán-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 351 B

2

■H-NMR-színkép (DMSO-d«), 8 ppm:

2.08 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-14,2 Hz, C3-H)

2,68 (1H, dd, J-12,6 Hz, J-14,2 Hz, C3-H)

3,85 (3H, s, -CH3)

4.98 (1H, dd, J—2,3 Hz, J-12,6 Hz, C2-H)

6.9- 7,3 (3H, m, Ar-H)

9,02 (1H, s, -N3-H)

UV-színkép (km«) nm: 221, 287.

4. Példa

(d)-1’ -(Ciklohexil-oxi-karbonil)-2,3-dihidro-2’,5 ’ - -dioxo-6-fluor-spiro[4H-1 -benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid

E vegyületet 80% hozammal kapjuk, op.I 154 °C. Tömegszínkép (m/z): 405 (M+)

IR-színkép cm*1: 3450, 3360, 2940, 2860, 1810, 1775, 1685, 1495, 1260.

■H-NMR-színkép (DMSO-d*), 8 ppm:

1,1-1,9 (10H, m, -CH2-*5)

2,04 (1H, dd, J-12,7 Hz, J-13,7 Hz, C3-H)

2,70 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-13,7 Hz, C3-H)

4,88 (1H, m, -C-H)

4.99 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,7 Hz, CrH)

6.9- 7,3 (3H, m, Ar-H)

7,72, 8,33 (2H, mindegyik s, -CONH2)

9.00 (1H, s, -N3-H)

UV-színkép (km«) nm: 220, 228.

5. Példa

(d)-2,3-Dihidro-2’,5’-dioxo-l’-(fenoxi-karbonil)-6--fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2--karboxamid

E vegyületet 86% hozammal kapjuk, op.: 221 "C. Tömegszínkép (m/z): 399 (M"j IR-színkép (y&ií) cm1: 3475, 3350, 1815, 1780, 1730, 1680, 1490, 1260, 1195.

■H-NMR-színkép (DMSO-dé), 8 ppm:

2.09 (1H, dd, J-12,7 Hz, J-14,2 Hz, C3-H)

2,82 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-14,2 Hz, C3-H)

5.01 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,2 Hz, C2-H)

6.9- 7,5 (8H, m, Ar-H)

7,52, 7,74 (2H, mindegyik s, -CONH2)

9,16 (1H, s, -N3-H)

UV-színkép (km„) nm: 221, 288.

6. Példa

(d)-2,3 -Dihidro-2 ’ ,5 ’ -dioxo-6-fluor- l’-(pivaloil-oxi-metil)-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid

E vegyületet 63% hozammal kapjuk, op.: 104 ‘C. Tömegszínkép (m/z): 393 (M+)

IR-színkép (y"í) cm1: 3440, 3350, 2775, 1790, 1735, 1680, 1490, 1425, 1130.

■H-NMR-színkép (DMSO-dő), 8 ppm:

1,12 (9H, s, -CH3»3)

2,11 (1H, dd, J-12,2 Hz, J-13,2 Hz, C3-H)

2,51 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-13,2 Hz, C3-H)

5.02 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,2 Hz, C2-H) 5,41, 5,48 (2H, mindegyik d, J-10,3 Hz, -CH2-)

7.50, 7,73 (2H, mindegyik s, -CONH2)

8.92 (1H, s, -N3-H)

UV-színkép (km«) nm: 224, 288.

7. Példa

(d)-2,3-Dihidro-2’ ,5 ’-dioxo-1 ’-(fenil-acetil)-6-fluor-spiro[4H-1 -benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid

3.50 g (12,5 mmól) (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6- -fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2- -kaiboxamid dimetil-formamidos oldatához 1,80 g (12,5 mmól) trietil-amint adunk, majd -20 °C hőmérsékleten 1,94 g (12,5 mmól) fenil-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet jégvíz keverékbe öntjük, a kristályos csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. így 1,79 g (36%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 166 °C.

Tömegszínkép (m/z): 397 (M+)

IR-színkép (yS) cm'1: 3450, 2920, 1790, 1765, 1730, 1680, 1495, 1395, 1100.

■H-NMR-színkép (DMSO-dé), 8 ppm:

2,10 (1H, dd, J-12,7 Hz, J-13,6 Hz, C3-H)

2,62 (1H, dd, J-2,2 Hz, J-13,6 Hz, C3-H)

3.93 (2H, s, -CH2-)

5.02 (1H, dd, J-2,2 Hz, J-12,7 Hz, C2-H)

6.9- 7,4 (8H, m, Ar-H)

7.50, 7,74 (2H, mindegyik s, -CONH2)

9,00 (1H, s, -N3-H)

UV-színkép (km«) nm: 225, 276.

8. Példa

(d)-2,3-Dihidro-2’-5’-dioxo-6-fluor-3’-propionil-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid

3.50 g (12,5 mmól) (d)-2,3-Dihidro-2’,5’-dioxo-6- -fluor-spiro[4H-1 -benzopirán-4,4’ -imidazolidin]-2- -karboxamid piridines oldatához 0-5 °C hőmérsékleten 1,16 g (12,5 mmól) propionil-kloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 5 órán át 10-20 °C-on keverjük, és utána jég-víz keverékbe öntjük. A kristályos csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. így 2,30 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.) 275 °C (bomlás közben).

Tőmegszínkép (m/z): 335 (M+)

IR-színkép (ySD cm'1: 3480, 3350, 2745, 1785, 1730, 1715, 1665, 1495, 1370, 1215. ‘H-NMR-színkép (DMSO-cU), 8 ppm:

0,96 (3H, t, J-7,3 Hz, -CH3)

2.50 (1H, dd, J-12,2 Hz, J-13,2 Hz, C3-H)

2,68 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,2 Hz, C3-H)

2,92 (2H, q, J-7,3 Hz, -CH2-)

4,98 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-13,2 Hz, C2-H)

6.9- 7,2 (3H, m, Ar-H)

7,46, 7,68 (2H, mindegyik s, -CONH2)

11,96 (1H, széles s, -Ni-H)

UV-színkép (km«) nm: 222, 287.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4