203350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladáscsökkentő hatású triciklusos oxindol-származékok előállítására
1 HU 203 350 B 2 racetil-kloridból kiindulva mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a címben megadott köztiterméket. 12. 4- és 7-hidroxi-l-etil-oxindol A C3. preparálás eljárását alkalmazva 75,1 g (0,331 mól) o-(N- klóracetil-N-etil)-anizidinből és 133 g (1,0 mól) alumínium- kloridból kiindulva a címben megadott vegyületek nyers keverékét kapjuk. A keveréket kromatografálás útján (1 kg szilikagél; eluens: dietiléter-metilén-klorid 1:1) választjuk szét. 5,24 g (9 % kitermelés) 7-hidroxi-l-etil-oxindolt és 18,5 g (32 % kitermelés) 4-hidroxi-izomert kapunk. NMR (CDCh - DMSO-dő-): a 7-hidroxi-izomer abszorpciós maximumai: 1,27 (t, J-7 Hz, CH3), 3,4 (s, -CH2-), 3,98 (q, J-7 Hz, i NCH2-) és 6,72 (bs, ArH) ppm. 13. l-Etil-7-klóracetoxi-oxindol Az A1 preparálás eljárását alkalmazva, 4,7 g (26,6 millimól) l-etil-7-hidroxi-oxidolból és 5,99 g (53,2 millmól) klór-acetil-kloridből kiindulva 5,3 g (80% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk; op. 105-110 °C NMR (CDCI3): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3, 3,51 (s, - CH2-), 3,9 (q, J-7 Hz, > NCH2-), 4,32 (s, -CH2CI), és 6,9-7,2 (m, ArH) ppm. 14. 1 -Etil-6-klóracetil-7-hidroxi-indol Az A2. preparálás eljárását alkalmazva, 5,33 g (21,1 millimól) l-etil-7-klóracetoxi-oxindolból és 11,2 g (84,3 millimól) alumínium-kloridból kiindulva 2,17 g (41 % kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk; op. 161-162 ‘C. Elemanalízis Ci2Hi2ClN03-ra: C H N Számított: 56,8 4,8 5,5 Talált: 56,9 4,7 5,5. 15. 1 -Etil-6-( 1 -hidroxi-2-klór-etil)-7-hidroxi-oxindol és 2-etil- 3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indol 2,0 g (9,22 millimól) l-etil-6-klóracetil-7-hidroxioxindol és 100 ml metanol szuszpenziójához 0 “C-on 378 mg (9,95 millimól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 40 percig keverjük, majd telített sóoldat és metilén-klorid keverékéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas vizes oldatot metilén-kloriddal (2*75 ml) extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt olajat 32 ml acetonitrílben oljduk, acetonitrillel készült 10 % trifluor-ecetsav oldatot (0,5 ml) adunk hozzá és az oldatot 25 *C-on 18 óráig keverjük. Az elegy bepárlása után kapott olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 50- 100 % dietil- éter-metilén-klorid-elegyet használva. 430 mg (27 % kitermelés) 2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indolt és 830 mg (41 % kitermelés) l-etil-6- (l-hidroxi-2-klór-etil)-7-hidroxi-oxindolt kapunk; op. 141-147 •(?. NMR (CDCI3): az utóbbi vegyület abszorpciós csúcsai: 1,24 (t, J-7 Hz, -CH3), 3,37 (s, -CH2-), 3,6-4,2 (m, >NCH2-, -CH2CI), 4,4 (d, J-2 Hz, -OH), 4,98 (ddd, J-8,5 és 2 Hz, -CH) és 6,62 (AB profil, ArH) ppm. 16. 2-EŰ1-3-OXO-3,4,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-furo[3,2-g]indol 800 mg (3,14 millimól) l-etil-6-(l-hidroxi-2-klóretil)-7-hidroxi-oxindol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 478 pl (3,2 millimól) 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-ént adunk. 15 perc keverés után az elegyet metilén-klorid és 0,5 n sósavoldat keverékéhez adjuk. A szerves réteget elválasztjuk, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 684 mg (99 % kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk. NMR (CDCI3 - DMSO-dé): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 3,50 (s, -CH2-), 3,82 (q, J-7 Hz, > NCH2-), 4,2-4,8 (m, -CH20-), 5,25 (M, -CH), 5,52 (d, J-5 Hz, -OH), 6,77 (d, J-8 Hz, ArH) és 7,01 (d, J-8 Hz, ArH) ppm. 17. 2-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indol 648 mg (2,96 millimól) 2-etil-3-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-furo[3,2-g]indolból kiindulva 425 mg (71 % kitermelés) várt köztiterméket kapunk; op. 149- 151 *C. Elemanalízis Ci2HnN02-re: C H N Számított: 71,6 5,5 7,0 Talált: 71,3 5,5 6,9. 18. Etil-2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indol-4-karboxilát 867 mg (4-31 millimól) 2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2- gjindolból és 1,53 g (12,9 millimól) dietil-karbonátból kiindulva 1,17 g (100 % kitermelés) címben szereplő, olajalakú vegyületet kapunk. NMR (CDCI3): 1,2-1,7 (m, -CH3), 3,9-4,6 (m, ÍNCH2-, -OCH2-), 6,8 (m, ArH) és 7,2-7,7 (m, ArH) ppm. J) preparálás (34) képlet 2-Metil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f|indol Jl. l-Etil-5-allil-oxi-oxindol 17,7 g (0,1 mól) l-etil-5-hidroxi-oxindol, 8,66 ml (0,1 mól) allil-bromid és 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát keverékét 500 ml acetonban 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából 550 g szilikagélen kromatografáljuk, dietil- éter-hexán (1:1) eluenst használva. 9,8 g (45 % kitermelés) várt vegyületet kapunk. NMR (CDCI3): 1,24 (t, J-7 Hz, -CH3), 3,47 (s, - CH2-), 3,79 (q, J-7 Hz, ^ NCH2-), 4,5 (bd, J*5 Hz, -OCH2-), 5,1-5,6 (m, vinil H), 5,7-6,4 (m, vinil H) és 6,6-7,0 (m, ArH) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
