203350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladáscsökkentő hatású triciklusos oxindol-származékok előállítására
1 HU 203 350 B 2 A népesség 3-4 %-át érintő reumatoid arthritist az ízületek gyulladása és fájdalma jellemzi. Bár a reumatoid arthritis kóroktana nem ismeretes, szteroid és nemszteroid gyógykezelést egyaránt alkalmaznak a betegség tüneteinek enyhítésére. A találmány szerinti vegyületek, azaz a triciklusos oxindol- karboxamidok a nemszteroid kemoterápiás anyagok közé tartoznak. A hatásos nemszteroid gyulladásgátló szert, a Piroxicamot [4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid] a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Újabban egyszerűbb nemszteroid oxindol-3-karboxamid-származékok gyulladásgátló hatását is leírták (3 634 453 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A találmány szerint azt találtuk, hogy új triciklusos oxindol-karboxamid-származékok hatásos gyulladáscsökkentő szerek. E vegyületek a (2), (4) és (5) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóik, amelyekben Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport, R.3 és R.4 egymástól függetlenül H vagy metil, n értéke 1 vagy 2, Z CH2 vagy 0 és R2 adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfmilcsoporttal, vagy egy vagy két halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; piridilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport, előállítására. A találmány szerinti vegyületek előállítására használt b) eljárásban egy alkalmas oxindol-származékot reagáltatunk a szükséges izocianáttal az 1. reakcióvázlat szerint, ahol Rí és R2 jelentése a fenti. A találmány szerinti termékekhez vezető fenti reakciót közömbös oldószerben hajtjuk végre. Előnyösek a poláros, protonálatlan oldószerek, mint a dimetíl-formamid, dietil-formamid, N-metil-2-pirrolidon vagy dimetil-szulfoxid. Előnyös továbbá a reakciót bázis jelenlétében végrehajtani. Ilyen bázisok az alkálifém- és alkáli-földfém-hidridek vagy tercier szerves aminok. Előnyös bázis a nátrium-hidrid. A gyakorlatban az izocianátot hozzáadjuk az alkalmas oldószerben oldott oxindol-származékhoz és bázishoz. Előnyösen körülbelül mólekvivalens izocianátot és bázist használunk; a legjobb eredmények eléréséhez mindkét reagenst csekély feleslegben alkalmazzuk. A reagenseket előnyösen hidegben, általában -10 'C és 0 °C hozzuk össze, és a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Szobahőmérséklet és 45 *C között a reakció néhány perctől mintegy 12 óráig tarthat, függően az izocianát reakcióképességétől. A reakció lezajlása után a termék izolálása céljából jeges vizet adunk a keverékhez, és pH 2-5 eléréséig elegendő savat adunk hozzá. A terméket leszűrjük vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel kivonjuk. A tisztításhoz kromatografálást vagy alkalmas oldószerből való átkristályosítást alkalmazunk. A kiindulási oxindol-származékokat az alább leírt eljárásokkal állítjuk elő. A szükséges izocianátok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók (például Zook és Wagner, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, 640. oldal). A találmány szerinti a) eljárásban egy megfelelő amint egy oxindol-észterrel reagáltatunk a 2. reakcióvázlat szerint, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. E reakciót is közömbös oldószerben hajtjuk végre. Előnyösek a protonálatlan aromás oldószerek, mint a benzol, toluol vagy xilol. A gyakorlatban a reagenseket alkalms oldószerben hozzuk össze és az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig melegítjük. Az aminolízis végrehajtásához előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségű észtert és amint használunk, bár különösen előnyös aminfelesleget, például két ekvivalenst alkalmazni. A reakcióban képződő alkohol-melléktermék eltávolításának elősegítése céljából molekulaszitákat tartalmazó Soxhletkészüléket csatlakoztatunk a kondenzátorhoz. Az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén a reakció általában 45-60 perc alatt végbemegy. A termék izolálása céljából a reakciókeveréket lehűtjük és a terméket leszűrjük, vagy a reakcióelegyhez vizes savas oldatot adunk, majd a terméket extraháljuk és az oldószert eltávolítjuk. Tisztításhoz átkristályosítást vagy kromatografálást alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek előállításához használt kiindulóanyagok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy könnyen előállíthatók az alább leírt, vagy ismert módszerek segítségével. Megjegyezzük, hogy sok nemszteroid gyulladásgátló szer közös tulajdonsága a savas jelleg. A találmány szerinti összes oxindol- karboxamid hasonló természetű és hatásos protonforrás. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói szintén gyógyászati reagensek, ahol a só előnyös kationja például ammónium-, nátrium- és káliumion. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit szokványos módszerekkel állítjuk elő, mint például savat adva a gyógyszerészetileg elfogadható és a fenti előnyös kationok egyikét tartalmazó bázis ekvivalens mennyiségét tartalmazó vizes oldathoz, majd a keveréket bepárolva a kívánt termékhez jutunk. Bázisként hidroxidokat, oxidokat vagy karbonátokat használunk. Mint fentebb említettük, a találmány szerinti oxindol-karboxamidok és gyógyszerészetileg elfogadható 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
