203346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka-[b]-pirazolo-[3,4-d]-piridin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 346 B 2 padékról dekantáljuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék olajat kétszer hexánnal eldolgozzuk, majd az egyesített hexános extraktumot bepároljuk és olajos maradékot kapunk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével, 600 g szilikagélen, 99:1 diklór-metán/etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. Az első frakciókat, amelyek ciklodekanont tartalmaznak eldobjuk és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk, dietil-N-(l-ciklodecenil)-(amino-metilén)-malonátot kapunk, amely olajos anyag. 46.0 g dietil-N-(l-ciklodecenil)-(amino-metilén)-malonát 40 ml Dowthermben készült oldatát 250 *C- os 1 liter Dowtherm-hez adjuk aigonatmoszférában és a desztillátumot Dean-Stark feltétben gyűjtjük. 0,5 óra után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék szilárd anyagot éterrel eldolgozzuk és etil-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10, 11,12-oktahidro-ciklodeka[b]piridin-3-karboxilátot kapunk, o.p.: 212-230 *C. 4.0 g etil-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10,ll,12-oktahidrociklodeka[b]piridin-3-karboxilát és 25 ml foszfor-oxiklorid elegyét argonatmoszférában 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot vízzel kezeljük és 10 n nátrium- hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist dildór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Etil- 4-klór- 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-ciklodeka[b]piridin-3-karboxilátot kapunk, amely olajos anyag. 7. Példa 1.000 kapszulát állítunk elő, amelyek mindegyike 10 mg aktív hatóanyagot tartalmaz: Formált alak 2-(4-metoxi-fenil)-2,3,6,7,8,9,10,ll--oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,4-d] piridin-3(5H)-on 10,0 g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g Eljárás: Valamennyi port 0,6 mm nyílású szitán bocsátjuk át. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőbe helyezzük és először a magnézium-sztearáttal, majd ezt követően a laktózzal és a keményítővel keverjük homogén eleggyé. Kemény zselatinkapszulákat töltünk meg 300 mg fenti keverékkel kapszulatöltő gép segítségével. Hasonló eljárással olyan kapszulákat készítünk, amelyek körülbelül 10-200 mg egyéb találmány szerinti vegyületeket tartalmaznak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (LA) általános képletű vegyületek, tautomerjeik vagy gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben A jelentése a hozzákapcsolódó két szénatomnál együtt kondenzált 8-, 9-, 10-, 11- vagy 12-tagú karbociklusos gyűrűt képez, amely ciklooktenocsoport, ciklononenocsoport, ciklodeoenocsoport, cikloundecenocsoport és ciklododecenocsoport; Rl jelentése piridilcsoport; fenilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-trifluormetil- csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fent megadott; X jelentése reaktív észtercsoporttá vagy étercsoporttá alakított hidroxilcsoport; és Y jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport; egy (TV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Rí jelentése a fent megadott, és kívánt esetben a kapott (IA) vagy (EB) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk vagy sóiból szabad vegyületté felszabadítjuk; vagy egy kapott vegyületet a találmány szerinti más vegyületté alakítunk át 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott, Rí jelentése piridilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. * 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (LA) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott, és Rí p-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy tautomerjei vagy gyógyászatiig elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható sói vagy tautomerjei előállítására, ahol A az 1. igénypontban megadott és Rí 2-piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2-(4-metoxi-fenil)-2,3,6,7,8,9,10,ll-oktahidro-ciklookta[b]pirazolo [3,4-d]piridin-3(5H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2-(4-klór-fenil)-2.3.6.7.8.9.10.11- oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,4- -d]piridin-3(5H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-piridil-2.3.6.7.8.9.10.11- oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,4- -d]piridin-3(5H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 8. Eljárás az (IA) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó - ahol A, Ri-Rj, R3’ jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerkészítmények elő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
