203346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka-[b]-pirazolo-[3,4-d]-piridin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 346 B 2 és rángógörcs kezelésére, különösen a kisfokú epilepszia esetében. Ilyen alkalmazható vegyületek például az 1. és 2b. példában előállított anyagok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek benzodiazepin agonista hatást fejtenek ki, általában szorongást okozó aktivitásúak, például a Cook-Davidson konfliktus eljárásban, és emellett nincs nyugtató, toleranciás (kábítószer), alkohollal való kölcsönhatási és izomelemyesztő hatásuk, ami általában előforduló hatás a szokásos szorongást kiváltó szerek esetében, mint például a diazepám esetében. A nyugtatóhatást például a standard motorikus hatást kimutató tesztvizsgálattal és az alkohollal való kölcsönhatást például a patkányokbani alkohol kölcsönhatás tesztvizsgálattal, mutattuk ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek benzodiazepin agonista hatásúak és szorongást kiváltó hatásúak, például a Cook-Davidson modell szerint, ugyancsak nem hatnak a patkány ítélőképességi tesztvizsgálatban, amelyet a Drug Development Research 6, 313-325 (1985) eljárás szerint hajtunk végre, és amelyben a vizsgált vegyületeket orális úton adagoljuk. Például ilyen vegyület az 1. példa szerint előállított anyag. A diazepám megkülönböztetési tesztvizsgálat ugyancsak alkalmas a benzodiazepin antagonists sajátságok kimutatására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek a benzodiazepin receptorhoz kötődnek és benzodiazepin antagonista/inverzantagonista hatást fejtenek ki legelőnyösebben mint altatók, mint észlelés elősegítők és éberség elősegítői, mint étvágycsökkentők alkalmazhatók például depresszió és elhízás ellen. A fentiek értelmében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak idegrendszeri hatóanyagok, mint például benzodiazepin receptor módosítók, és alkalmazhatók például a fenti módosítás következtében bekövetkező emlősökbeni idegrendszeri rendellenesség gyógyításra. Ugyancsak alkalmazhatók más használható termékek különösen gyógyszerészeiben hatásos formált anyagok készítésére. A találmány szerinti eljárással az (IA) vagy (IB) általános képlett! vegyületeket vagy tautomer izomerjeiket előnyösen az alábbi módon állítjuk elő: egy (V) általános képletff vegyületet, ahol A jelentése a fent megadott; X jelentése reaktív észtercsoporttá vagy étercsoporttá alakított hidroxilcsoport; és Y jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport; egy (IV) általános képlett! vegyülettel reagáltatunk, ahol Rí jelentése a fent megadott, és kívánt esetben a kapott (IA) vagy (IB) általános képletií vegyületet sóvá alakítjuk vagy sóiból szabad vegyületté felszabadítjuk; vagy egy kapott vegyületet a találmány szerinti más vegyületté alakítunk át. A (IV) általános képletú kiindulási vegyületek vagy ismert vegyületek vagy a szakirodalomban ismert módszerekkel előállíthatók. Az eljárás szerinti kondenzációs reakciót előnyösen feleslegben vett vagy ekvivalens mennyiségű (IV) általános képletú vegyület jelenlétében végezzük és a reakció hőmérséklete a reagensek minőségétől függően körülbelül 50*-200'C közötti. A reakciót előnyösen inert oldószerben, például kis szénatomszámú alkanolban, mint például amil-alkoholban, butil-alkoholban vagy etanolban, valamely amidban, mint például dimetil-formamidban, vagy N-metil-pirrolidinonban, egy alifás vagy aromás szénhidrogénben, mint például toluolban, xilolban vagy difenilben, egy aromás éterben, mint például difeniléteiben vagy ezek keverékében hajtjuk végre. Az (V) általános képletú kiindulási anyagokat a 3 786 043 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi eljárással analóg módon vagy a példákban az alábbiakban leírt eljárásokkal állítjuk elő. Az (V) általános képletú vegyietekben X jelentése reaktív észterré alakított hidroxilcsoport, amely előnyösen halogénatom, mint például klóratom, vagy brómatom, vagy kis szénatomszámú alkán-szulfoniloxi-csoport mint például metán-szulfoniloxi-csoport, vagy amennyiben X jelentése reaktív éterré alakított hidroxilcsoport, ennek jelentése előnyösen lehet kis szénatomszámú alkoxicsoport, mint például metoxicsoport, vagy ariloxicsoport mint például fenoxicsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket más (IA) általános képletú vegyietekké is átalakíthatjuk a szakirodalomban ismert eljárásokkal. Végül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kívánt esetben szabad vagy só formájúak lehetnek. Minden előállított szabad bázis formájú vegyület átalakítható a megfelelő savaddíciós sóvá, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncserés eljárás alkalmazásával, vagy bármely előállított só a megfelelő szabad bázissá alakítható például egy erősebb bázis, mint például fém-hidroxid vagy ammónium-hidroxid, vagy bázikus só, mint például alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát vagy kationcsetélő preparátum alkalmazásával. A fenti savaddíciós sók előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett korábban leírt sók. Az (IA) általános képletú vegyületek ugyancsak átalakíthatók a megfelelő fémsókká, például alkálifém vagy alkáli-földfém-hidroxidokkal vagy karbonátokkal való kezelés segítségével. Ezek és más sók, például pikrátok alkalmazhatók az így kapott bázisok tisztítására. A bázisokat sóvá alakítjuk, a sókat elválasztjuk, majd a bázist a sóból felszabadítjuk. A szabad vegyület és sója közötti szoros kapcsolat következtében amikor a szabad vegyületet vagy sóját említjük, a másik forma mindig beleértendő a leírásba. A vegyietek, sóikat is beleértve, hidrát vagy más kristályosításra alkalmazott oldószerrel képzett szolvát formában is létezhetnek. A fent leírt reakciókat a szokásosan leírt eljárások szerint hajtjuk végre, higítóanyagok jelenlétében vagy anélki. Előnyösen olyan higítóanyagokat alkalmazva, amelyek a reagensekkel szemben inertek és ugyanakkor azok oldószerei; illetve katalizátorok jelenlétében, kondenzálószerek vagy egyéb reagensek jelenlétében végezzük a reakciót. A reakciót inert atmoszférában, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
