203345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 345 B 2 lát vagy az N- etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin (EEDQ). Egy (H) általános képletű (8béta)-l-aIkil-6-(helyettesített)-ergolin-8-karbonsav és egy hetero-alkilamin közvetlen kapcsolását úgy hajtjuk végre, hogy kb. ekvimoláris mennyiségű amin kiindulási anyagot hozzáadunk a karbonsav oldatához, amely ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben tartalmazza a kapcsoló reagenst. A reakciót általában közömbös szerves oldószerben végezzük, amilyen pl. a diklór-metán, tetrahidrofurán (THF) vagy az N,N-dimetil-formamid. A reakció általában kb. 24 óra alatt lezajlik, ha kb. 0 “C - kb. 30*C hőmérsékleten végezzük. A terméket ezután általában szűréssel különítjük el. Az így kapott (8béta)-l-alkil-6-(helyettesített)-ergolin-8-karboxamid szükség esetén tovább tisztítható, bármilyen rutin eljárás segítségével, amilyen pl. a szokásos oldószerekből végzett kristályosítás, a szilárd hordozókon - pl. szilikagélen vagy alumínium-oxidon - végzett kromatografálás és a hasonló tisztítási technikák. Az amidképzés történhet úgy is, hogy a (II) általános képletű savat a megfelelő (XIII) általános képletű savkloriddá alakítjuk, majd ezt egy NH2-(alk)-R-' általános képletű aminnal reagáltatjuk. A (8béta)-l-alkil-6-(helyettesített)-ergolin-8-karbonsav - (II) általános képletű vegyület - sav-halogenidjét a savból állítjuk elő, megfelelő reagens - pl. tionil-klorid, oxalil-klorid vagy foszfor-oxiklorid alkalmazásával közömbös oldószerben, pl. diklór-metánban, tetrahidrofuránban (THF) vagy N,N-dimetilformamidban (DMF). A reagenst ekvimoláristól kis feleslegig terjedő mennyiségben alkalmazzuk. A sav-halogenid képződés általában kb. 24 óra alatt befejeződik, ha a reakciót a kb. -25 *C - kb. 30 'C hőmérséklet- tartományban végezzük. Ezután hozzáadjuk a hetero-alkilamint, előnyösen egy savmegkötő szerrel, pl. egy alkálifém-karbonáttal, trietil-aminnal vagy piridinnel együtt. Az amidképződés általában lényegében kb. 2 - kb. 200 óra alatt lezajlik, ha a reakciót a kb. -40 'C - kb. 50 °C tartományban végezzük. Az előnyös hőmérséklet-intervallum a kb. -20 'C - kb. 25 *C tartomány. A reakcióterméket úgy különíthetjük el, hogy egyszerűen eltávolítjuk a reakcióelegy oldószerét, pl. csökkentett nyomáson végzett desztillációval. Tipikusabb esetben a szabad bázist tartalmazó reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a terméket szűrjük vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. Az így elkülönített termék szükség esetén bármely jól ismert megoldással tovább tisztítható. A találmány szerinti vegyületek előállításához köztitermékként alkalmazott ergolin-vegyületek előállítása a szakember számára jól ismert módszerkkel történhet. Az egyik ilyen eljárás szerint a dihidrolizergsavat először az N-l nitrogénatomon alkilezzük egy alkil-halogeniddel, egy bázis jelenlétében. Oldószerként kitüntetetten folyékony ammóniát alkalmazhatunk, míg a kitüntetett bázis a nátrium-amid. 4 Egy másik alkilezési eljárást ismertet részletesebben a 4 734 501 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely szerint szulfonát-származékot alkalmazunk egy alkálifém-hidroxid jelenlétében. Ezen eljárás szerint egy R-O-SOr-fenil-Y általános képletű aril-szulfonátot - e képletben Y jelentése H, 4-CH3, 4-Br vagy 4-NOj - ergolin-8-karbonsavval reagáltatunk megfelelő oldószerben, előnyösen DMSO-ban, egy bázis - előnyösen nátrium- vagy kálium- hidroxid - jelenlétében. Olyan vegyületek előállítása esetén, amelyekben a 6-helyzetben metiltől eltérő csoport van jelen (azaz a vegyület egy 6-etil-, 6-n-propil-, 6-n-butil- stb. helyettesítőt tartalmaz) a 6-metil-csoport kicserélését a fent leírt végső amidálási lépés előtt hajtjuk végre. A találmány szerinti gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat általában úgy képezzük, hogy egy, a találmány szerinti eljárással előállított amint ekvimoláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatjuk. A reagenseket általában egy közös oldószerben reagáltatjuk (amilyen a dietil-éter vagy a benzol) és a só rendszerint kb. 1 óra - 10 nap közötti idő alatt kicsapódik az oldatból. Ezután szűréssel különíthető el. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni. Ezek közreadásával nem szándékozunk a találmány oltalmi körét korlátozni és a példák nem értelmezhetők ekként. 1. példa (8béta)-N-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-l-izopropil-6- -metil-ergolin-8-karboxamid 3,5 g (8béta)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karbonsavat 80 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és hozzáadunk 2,27 g l,r-karbonil-diimidazolt 3 órán át szobahőmérsékleten való keverés után a keveréket csepegtetve hozzáadjuk egy oldathoz, amely 2,27 g hisztamin-dihidrokloridot és 3,6 ml trietil-amint tartalmaz 100 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 liter jeges vízbe öntjük, amelyhez 5 ml ammónium-hidroxidot adtunk. A kapott csapadékot szűréssel nyerjük ki. A szilárd anyagot metanol/víz elegyből kristályosítjuk. Világos rózsaszínű por alakjában 2,41 g keresett, cím szerinti termék-hemihidrátot kapunk; op. 83-86 °C. Elemzési eredmények a C24H3iN3O0,5 H20 képlet alapján: számított C 69,54%, H 7,78%, N 16,89%; talált C 69,92%, H 7,68%, N 16,62%. 2-13. példa A következő vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, a megfelelő ergolin-karbonsavat és a megfelelő amint alkalmazva. 2. (8béta)-N-[3-(lH-imidazol-l-il)-propil]-l-izopropil-6-metil-eigolin-8-karboxamid-dihidrát Kitermelés 69%, op. 75-79 ”C Elemzési eredmények: a C2jH33N30*2H20 képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ií 60
