203342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-származékok előállítására
1 HU 203 342 B 2 Találmányunk tárgya új eljárás az (I) általános képletű kinazolin-származékok és savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletú vegyületek ismert vérnyomáscsökkentők. A találmány közelebbről eljárás (I) általános képletú kinazolin-származékok- mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom; vagy R1 és R2 együtt etilén- vagy propiléncsoportot képeznek és n értéke 2 vagy 3 -és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy a) valamely (ül) általános képletú izotiokarbamidszármazékot [mely képletben R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport] valamely (IV) általános képletú aminnal (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) 150 °C és 280 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk; vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) termikusán vagy katalitikusán gyűrűzárunk; majd kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. A halogénatom előnyösen fluor, klór vagy bróm lehet. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet, például metil-, etil-, i-propil- vagy terc-butil-csoport. Az (I) általános képletú vegyületek előállítására az irodalomból ismert eljárások szerint a (IX) képletű 4- amino-6,7-dimetoxi-2-klór-kinazolint valamely (IV) általános képletú aminnal reagáltatva, vagy a (IX) képletű vegyületből egy megfelelő diaminnal az (V) általános képletű vegyületet előállítva, majd azt utóig acilezve kapják (2 646 186 sz. német szövetségi köztársaságbeli, 879 730 és 873 909 sz. belga és 2 468 595 sz. francia szabadalmi leírások). E módszerek hátránya, hogy a (IX) képletű kiindulási anyag veratrumsav-aldehidből 7 reakciólépésben állítható elő, és ezek közül több igen alacsony hozamú [J. Med. Chem. 20, 146 (1977)]. Az (I) általános képletű vegyület tehát vanillinből összesen 8 reakciólépésben állítható elő [a (IX) általános képletű vegyület előállítása 7 lépést igényel és ebből az (I) általános képletű vegyület a (IV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással további egy lépésben keletkezik] és e 8 lépés összkitermelése rendkívül alacsony, 3-4%. Meglepetéssel azt tapasztaltuk, hogy mindezen hátrányok könnyen kiküszöbölhetők amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomból eddig még nem ismert (II) általános képletű vegyületek termikus vagy katalitikus gyűrűzárásával állítjuk elő. A (II) általános képletű új vegyületeket - melyeket a (ül) általános képletű izotiokarbamid-származék és valamely (IV) általános képletű amin reagáltatásával állíthatunk elő - kinyerésük nélkül gyűrúzárással közvetlenül is (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A találmányunk szerinti eljárással a (III) általános képletű kiindulási anyag veratrolból mindössze 3 lépésben állítható elő és két további reakciólépéssel alakítható az (I) általános képletű végtermékké. Az 5 lépés összkitermelése 40-60%. A (III) általános képletű vegyületek ismertek [J. Heterocycl. Chem. 23, 401 (1986)] vagy a 181 743 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárással analóg módon előállíthatók. A (IV) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek (2 646 186 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, 873 909 és 879 730 sz. belga, és 2 468 595 sz. francia szabadalmi leírások). A találmány szerinti a) eljárás során valamely (III) általános képletű izotiokarbamid-származékot a megfelelő (IV) általános képletű acilezett aminnal valamely, a reakció szempontjából közömbös, 150 °C vagy annál magasabb forráspontú oldószerben például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban, dimetilénglikol-dimetil-éterben, dietilénglikol-dietil-éterben, difenil-éterben, nitrobenzolban, diklór-benzolban, tetrahidronaftalinban, különösen előnyösen dimetilénglikol-dimetil-éterben vagy dimetil-formamidban, előnyösen 150-220 °C-on, különösen előnyösen 160 és 180 *C- on reagáltatunk. A találmány szerinti b) eljárás során a (13) általános képletű vegyületek fenti gyűrűzárása a kívánt (I) általános képletű vegyületté egyszerű hevítéssel vagy valamely erre alkalmas katalizátor jelenlétében történhet. A (II) általános képletű vegyületek hevítéssel történő gyűrűzárását a megfelelő (I) általános képletű vegyületté oldószer nélkül vagy egy megfelelő, a reakció szempontjából közömbös oldószerben 150 és 280 °C, előnyösen 150 és 220 °C között végezzük. A reakciót végezhetjük 150 *C vagy annál magasabb forráspontú oldószerben például dimetil-formamidban, dimetilacetamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban, dimetilén-glikol-dimetil-éterben, dietilénglikol-dietiléterben, difenil-éterben, nitrobenzolban, diklór-benzolban, tetrahidro-naftalinban különösen előnyösen dimetilénglikol-dimetil-éteiben vagy dimetil- formamidban. A (II) általános képletű vegyületek oldószerben, katalizátor jelenlétében végzett gyűrűzárását a megfelelő (I) általános képletű vegyületté 25-130 ’C-on, előnyösen 70-100 °C-on, foszfor-oxiklorid alkalmazásával, foszfor-triklorid vagy foszfor-pentaklorid, foszfor-tribromid, vagy Lewis-sav katalizátor alkalmazása mellett, előnyösen foszfor-oxiklorid oldószerben foszfortriklorid katalizátorral végezzük. Lewis-savként előnyösen alumínium-kloridot, bór-trifluoridot, bórtrifluorid-éterátot, cink-kloridot, ón(H)-kloridot használhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
