203340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 340 B 2 hozzáadjuk a fenil-származékot, majd további körülbelül 30 perctől körülbelül 48 óráig terjedő időn át szobahőmérsékleten keverjük. Általában valamely oldószert, például dimetil-formamidot alkalmazunk. A benzimidazol-származék és a fenil-származék előnyösen ekvimoláris mennyiségben van jelen, de a reakciót az sem zavarja, ha valamelyik reagens enyhe feleslegben van. Az alkálifém-hidrid általában körülbelül 10 %-os mólfeleslegben van jelen. Az (TV) általános képletií benzimidazol-származékot a piperidinil-származékra a fenti N-alkilezési reakciónál leírtakkal analóg módszerekkel nyerhetjük ki. A kapott koncentrátumot a szokásos módszerekkel, például desztillálással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Az olyan (I) általános képlett! piperidinil-benzimidazol-származékokat, melyekben Y jelentése -CO- csoport és X jelentése hidrogénatom, az alábbi, két lépésből álló eljárással állíthatjuk elő: Első lépésként a fenti (IV) általános képlett! benzimidazol-származékot egy (IX) általános képlett! piperidinil-származékkal - ahol Z jelentése amino-védő-, például t-butoxi-karbonil (t-Boc) csoport, E jelentése pedig 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - alkilezzük. Ily módon a (X) általános képlett! benzimidazol közbenső terméket kapjuk, melyben Y jelentése karbonilcsoport, Z jelentése amino-védőcsoport, m és R jelentése az (I) általános képletií vegyületnél megadott. Ezt az alkilezési reakciót a (ül) általános képlett! piperidinil-származék és a (TV) általános képlett! benzimidazol-származék közötti, a fentiekben leírt reakcióval analóg módon végezzük. A (X) általános képlett! intermediert ugyancsak az (I) általános képlett! piperidinil-benzimidazol-származékokra fent leírt módszerekkel nyerjük ki és tisztítjuk. Az olyan (I) általános képlett! vegyületeket, melyekben X jelentése hidrogénatom, egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű piperidinilbenzimidazol intermedierből a szakmában ismert módszerek egyikével eltávolítjuk a Z amino-védő csoportot. Ha például az amino-védőcsoport egy t-Boc szubsztituens, akkor az savas, például trifluor-ecetsavas hidrolízissel távolítható el. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X jelentése alkilén-fenil-származék - ahol T jelentése karbonilcsoport, vagy közvetlen kötés - a következőképpen állíthatjuk elő: Első lépésként a fenti módon eltávolítjuk a Z amino-védőcsoportot. Ezután a védőcsoportot már nem tartalmazó (X) általános képletű intermediert - melyben Z jelentése hidrogénatom - N-alkilezzük. E célra a fenti (VI) általános képletű alkilén-fenil-származékot használjuk azzal az eltéréssel, hogy itt T jelentése nemcsak közvetlen kötés, hanem karbonil-csoport is lehet (ez az eljárás nem tartozik a találmány tárgyához). Ezt az N-alkilezést hasonló módon végezzük, mint amit a fentiekben az (V) általános képletű piperidinilszármazék és a (VI) általános képletű alkilén-fenilszármazék közötti N-alkilezési reakcióra leírtunk. A piperidinil-benzimidazol-származékot az (I) általános képletű vegyület előállításánál leírt módon nyerjük ki és tisztítjuk. Mint azt a (ül) és (IV) általános képletű vegyületnél mondottuk, a kiindulási anyagok nem reakcióképes szubsztituensei azonosak a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel. Ha például a fenti módszerrel {l-[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il}- {1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil] -4-piperidinil}-metanont kívánunk előállítani, akkor az 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazolt 1,4-piperidin-dikarbonsav-1 -(1,1 -dimetil-etil)-4-metilészterrel reagáltatjuk, így a (X) általános képletű piperidinilbenzimidazol intermediert, vagyis a 4-({l-[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il }-karbonil)- 1-piperidinkarbonsav 1,1-dimetil-etil-észterét kapjuk. Az amino-védőcsoport eltávolítása után ezt a közbenső terméket l-(2-bróm-etil)-4-metoxi-benzollal reagáltatva megkapjuk az {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzomidazol-2-il)-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidi-il>-metanont. A (IX) általános képletű piperidinil-származékot a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő oly módon, hogy a fenti (V) általános képletű piperidinilszármazékba egy amino-védőcsoportot viszünk be. Például olyan (IX) általános képletű vegyületet, melyben Z helyén egy t-butoxi-karbonil-szubsztituens (t- Boc) szerepel, úgy állíthatunk elő, hogy egy izonipekotinsav-alkilésztert bázis jelenlétében di-(t-butil)-dikarbonáttal reagáltatunk. A bázis a reagensekkel általában ekvimoláris mennyiségben van jelen. A (IX) általános képletű piperidinil-származékot a szakmában ismert módszerekkel, például desztillálással és átkristályosítással nyerjük ki és tisztítjuk. A (IV) általános képletű benzimidazol-származék előállítását a fentiekben ismertettük. A (VI) általános képletű alkilén-fenil-származékokat ugyancsak a szakmában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az olyan (I) általános képletű piperidinil-származékokat, melyekben Y jelentése hidroxi-metilén-csoport és X jelentése hidrogénatom, -COOR2 vagy egy alkilén-fenil-származék - ahol T jelentése közvetlen kötés - a következőképpen állíthatjuk elő: Először a fenti módszerekkel egy olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékot állítunk elő, ahol Y jelentése karbonilcsoport és X jelentése - a kívánt vegyülettől függően - a fenti. Ezután a piperidinil-benzimidazol-származék karbonilcsoportját hidroxi-metilén-csoporttá redukáljuk. A piperidinil-benzimidazol-származék nem reakcióképes szubsztituensei azonosak a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel. Ha például a kívánt vegyület l-[(4-fluor-fenil)-metil]-a-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etilJ-4-piperidinil}-lH-benzimidazol-2-metanol, akkor (l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il H1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil)-metanont állítunk elő, majd ezt a vegyületet a kívánt hidroxi- metilén-származékká redukájuk. A redukálást a szakmában ismert módszerekkel végezzük, általában úgy, hogy a karbonilcsoportot tartal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 í 60< 4
