203340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 340 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletú piperidinil-benzimidazol antihisztaminok - ahol Y jelentése -CO- vagy -CHOH-csoport, m jelentése 1 vagy 2, R jelentése halogénatom, X jelentése hidrogénatom, -COOR2-csoport, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy (II) általános képletú csoport, ahol T jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport vagy kötés, Rí jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, és n jelentése 1 és 3 közötti egész szám -valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az említett piperidinil-benzimidazol antihisztaminokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletu vegyületek hisztamin (Ht) antagonisták, közülük egyesek prifériás szerotonin 5HT2 antagonisták is. Az (I) általános képletú vegyületek alleigiás betegségek kezelésében hatásosan alkalmazhatók. A leírásban használt kifejezések jelentése a következő: a) a „halogénatom” fluor-, klór- vagy brómatomot jelent; b) az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy t-butil- csoport; c) az 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi- vagy t-butoxi-csoport; O M d) a „-CO-” kifejezés -C- szerkezetű karbonilcsoportot jelent; e) a „-CHOH-” kifejezés hidroxi-metilén-csoportot jelent; f) a „hidroxicsoport” kifejezés -OH szubsztituenst jelent. A gyógyászatiig elfogadható savaddíciós só jelentheti az (I) általános képletú vegyület vagy valamely intermedierjének bármely, nem toxikus szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sóját. E célra megfelelő szervetlen savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav és a savas fémsók, mint például a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Szerves savként alkalmazhatunk mono-, di- vagy trikarbonsavakat. Ilyenek például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostánykősav, glutársav, fumársav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-ecetsav, p-toluolszulfonsav és egyéb szulfonsavak, mint például metán- és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Képezhetünk egy vagy két savmolekulát tartalmazó sókat, s ezek lehetnek hidratáltak vagy lényegében vízmentesek. Ezek a savaddíciós sók vízben és hidrofil szerves oldószerekben általában jobban oldódnak, mint a megfelelő szabad bázisok, és általában magasabb az olvadáspontjuk. Bizonyos (I) általános képletú vegyieteknek aszimmetriacentruma is van. Ha ezeknél a leírásban bárhol valamely (I) általános képletú vegyületre hivatkozunk, akkor ezen vagy egy speciális optikai izomert értünk, vagy pedig enantiomerek vagy diasztereomerek keverékét Az egyes optikai izomereket a szakmában ismert módszerekkel, például kromatográfiával különíthetjük el, pl. úgy, hogy a királis centrum a stacioner fázisban marad, vagy úgy, hogy királis sót képzünk, majd azt szelektíve kikristályosítjuk. Az (I) általános képletú vegyietekben az R szubsztituens és a (II) általános képletú csoportban az Rí szubsztituens a fenolgyűrűn orto-, méta- vagy parahelyzetű lehet. Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletú vegyületek, melyekben Y jelentése -CO- csoport, m jelentése 1, és R jelentése para-helyzetű halogénatom, még előnyösebben fluoratom. Az olyan (I) általános képletú vegyietekben, ahol Y jelentése valamely alkilén-fenil-származék, T előnyösen kötést jelent, n jelentése 1, Ri-é pedig para-helyzetű alkoxicsoport. Előnyösen alkalmazhatók például az alábbi (I) általános képletú vegyületek: (1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il }-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil)-metanon; 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-a- {1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-metanol; {1 -[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il}-4- -piperidinil-metanon. Az olyan (I) általános képletú vegyületek, melyekben Y jelentése karbonilcsoport és X jelentése -COOR2, hidrogénatom vagy valamely (II) általános képletú csoport - ahol T jelentése közvetlen kötés - úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletú benzimidazol-származékot egy (ül) általános képletú piperidinil-származékkal acilezünk. A (III) általános képletben E jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és X’jelentése vagy -COOR2 általános képletú csoport vagy egy (II) általános képletú csoport, melyben T jelentése közvetlen kötés vagy aminovédőcsoport, melyet a reakció végén lehasítunk. A (IV) általános képletben R és m jelentése azonos az (I) általános képletú vegyületnél megadottakkal. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a (in) általános képletú piperidinil-származék és a (IV) általános képletú benzimidazol-származék nem reakcióképes szubsztituensei azonosak a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel. Ha például {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il }-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil }-metanont kívánunk előállítani, akkor az l-[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazolt-1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidin-karbonsav-metilészterrel reagáltatjuk. A (in) általános képletú piperidinil-származék és a (TV) általános képletú benzimidazol-származék közötti acilezési reakciót az alábbi módon hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
