203338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofénszármazékok előállítására
1 HU 203 338 B 2 A találmány új tiofénszáimazékok előállítására vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgyát az új, (I) általános képletű tiofénszármazékok és sóik előállítása képezi, a képletben R1, R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, az A gyűrű fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1-3 helyettesítőt tartalmazó, 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, X —OCO—, -O- vagy -S-, m és n zéró vagy 1, és p és q zéró, 1 vagy 2. Ismeretes, hogy a 2-dimetil-amino-2-fenil-butil-3,4,5-trimetoxi-benzoát-maleát(trimebutin-maleát) a gasztrointesztinális traktus (gyomor-bél csatorna) motilitásának (mozgékonyságának) szabályozására alkalmazható [Japan. J. Pharmacol., Vol. 34, 177-181 (1984)]. Különböző kutatásaink eredményeképpen azt találtuk, hogy az (I) általános képletű tiofénszármazékok vagy sóik a gasztrointesztinális traktus motilitását hatékonyan szabályozzák. A találmány szerint előállított vegyületek reprezentatív példái azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport; az A gyűrű fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, fenilcsoport, amely 1-3 következő szubsztituenst tartalmaz: 1-5 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, butilcsoport; 1- 4 szénatomos alkil-tio-, például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, butil-tio-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxicsoport; fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-, például benzil-oxi-, fenetiloxi-, fenil-propil-oxi-, fenil-butil-oxi-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-csoport; halogén-, például fluor-, klór-, brómatom, aminocsoport vagy hidroxicsoport; X jelentése - OCO-, -O- vagy -S-; m és n - zéró vagy 1; és p és q - zéró, 1 vagy 2. A fentiek egy előnyös alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2 és R3 metil- vagy etilcsoport, az A gyűrű fenilcsoport, metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst, így metil-, n-propil-, terc-budl-, metil-tio-, metoxi-, benzil-oxi-, metoxi-karbonil-, klór-, amino- vagy hidroxicsoportot tartalmazó fenilcsoport, X jelentése -OCO-, -O- vagy -S-, m és n - zéró vagy 1 és p és q - zéró, 1 vagy 2. Még előnyösebb alcsoportot képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2 és R3 metil- vagy etilcsoport, az A gyűrű fenil-, 3,4-metilén-dioxi- fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metil-tio-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 3,4,5- trimetoxi-fenil-, 2-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil-, 2-metoxi-5-(metoxi-karbonil)-fenil-, 3-metoxi-2-(n-propil)fenil-, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-klór-5-metoxi-fenil-, 4-klór-3-metoxi-fenil-, 5-klór-2-metoxi-fenilvagy 4-amino-3-klór-2-metoxi-feniI-csoport, X jelentése —OCO—, -O- vagy -S-, m és n - zéró vagy 1 és p és q - zéró, 1 vagy 2. Egy további előnyös alcsoportot képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 etilcsoport, R2 és R3 metilcsoport, az A gyűrű fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil- vagy 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil-csoport, X jelentése -OCO-, -O- vagy -S-, n és m - zéró vagy 1 és p és q - zéró, 1 vagy 2. Még előnyösebb alcsoportot képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 etilcsoport, R2 és R3 metilcsoport, az A gyűrű 3,4,5- trimetoxi-fenil- vagy 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenilcsoport, X jelentése -OCO-, -0- vagy -S-, n és m-zéró, p-1 vagy 2 és q-zéró vagy 1. Mivel az (I) általános képletű vegyületek a bennük helyet foglaló aszimmetrikus szénatom következtében optikai izomerek formájában is jelen lehetnek, a jelen találmány a két optikai izomernek és ezek racém módosulatának előállítására is vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a) egy (II) általános képletű amint - a képletben Rl, az A gyűrű, X, n, m, p és q a fenti jelentésűek - alkilezünk; vagy azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X egy -OCO- csoport, előállíthatjuk úgy, hogy b) egy (III) általános képletű amino-alkoholt - a képletben R1, R2, R3, n, m és p a fenti jelentésűek - egy (IV) általános képletű karbonsavval - a képletben az A gyűrű és q a fenti jelentésűek - vagy reaktív származékával kondenzálunk; azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X -O- csoport, előállíthatjuk úgy, hogy c) egy (III) általános képletű amino-alkoholt egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Y reaktív csoport és az A gyűrű és q a fenti jelentésűek - reagáltatunk. a) eljárás A (II) általános képletű amin-vegyület alkilezését végezhetjük úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet redukálószer jelenlétében egy R-CHO általános képletű aldehiddel - a képletben R hidrogénatom vagy legalább egy legkevesebb annyi szénatomszámú rövidszénláncú alkilcsoport, mint az R2 (vagy R3) csoport - reagáltatunk. A redukálószer például nátrium-cianobór- hidrid, nátrium-bór-hidrid, hangyasav, nátriumformiát és hasonlók. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például alkanolban vagy acetonitrilben végezzük vagy oldószer nélkül, -5 -120 ’C hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
