203336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-[b]-piránok és pirano-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 336 B 2 11. Példa: transz-3,4-diWdro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-metil-N-[2-oxofurán-4(5H)-il]-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril 39 g aceto-ecetsav-etil-észter 180 ml diklór-metánnal készített oldatához 48 mg brómot csepegtetünk 0‘C-on 15 ml diklór-metánban védőgáz alatt. Hidrogén-bromid keletkezik. 25 perc múlva 17 *C-on oxigénáramot fuvatunk a reakcióelegyen keresztül 1 óra hosszat. 90 mg kálium-acetátot adunk hozzá egy részletben, majd 300 ml jégecetet csepegtetünk hozzá tíz perc alatt. A belső hőmérsékletet 40 *C alatt tartjuk. Ezután a reakció hőmérséklete lassan 80 *C-ra emelkedik, ezáltal a diklór-metán ledesztillál. További 5 óra múlva 80 °C-on az oldatot rotációs bepárlón bepároljuk és a maradékot, miután kétszer extraháltuk toluollal, feloldjuk 300 ml diklór-metánban. Az oldatot 4 *C-on egész éjjel állni hagyjuk. 78-85 *C-on desztilláljuk 0,2 bar nyomáson és így halványsáigás 4-acetil-oxi-acetilecetsav-etil-észtert kapunk. Egy Soxhlet-féle extrahálókészüléket 3A molekulaszitával töltünk meg és 1,88 g fenti észter 20 ml etanollal készített oldatát, katalitikus mennyiségi! paratoluolszulfonsavat és 1,87 ml metil- amin-oldatot (33 %-os etanol) visszafolyató hűtő alatt melegítünk egy óra hosszat. A koncentrált intermediert 25 ml metanolban felvesszük, majd 400 mg vízmentes káliumkarbonáttal összekeverjük és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. 500 mg ammónum-kloridot adunk hozzá és így bepárlás után narancsszínű anyagot kapunk, melyet kétszer mosunk etanollal és tovább tisztítunk gyorskromatografálással (szilikagél, diklórmetán/metanol 2 %). Az eluátumot diklórmetán és etanol elegyéből átkristályosítjuk, így N-metil-4-amino- 2(5H)-furanont kapunk, amely 177-179 *C-on olvad. 1,01 g 1. példa szerinti epoxid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét az 5. példa analógiájára reagáltatjuk 150 mg nátrium-hidriddel és 566 mg N-metil-tetronsav-amiddal. A szokásos módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 232-234 *C- on olvad. 12. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4- {N-metil-N-[N-metil-2-oxo-piiTol-4(5H)-il]-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril A 11. példában intermedierként kapott 3,14 g 4- brőm-acetil-ecetsav-etil-észtert, 1,5 ml metil-amin-oldatot (33 % etanol) és katalitikus mennyiségű para-toluolszulfonsavat 15 ml etanolban együtt melegítünk visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat egy Soxhlet-féle extraháló berendezésben, amely molekulaszitával van töltve. A koncentrált maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk (szilikagél/diklór-metán, metanol 1 %) és 3,4-bisz-(N-metil-amino)-krotonsavat kapunk. 850 mg fenti intermediert 40 ml metanolban a 11. példa analógiájára ciklizálunk 600 mg kálium-karbonáttal. Ismert módon feldolgozzuk és szublimálás után (115 ’C, 0,2 bar) 4-(N-metil-amino)-N-metil-2(5H)pirrolont kapunk, amely 132-134 'C-on olvad. 402 mg 1. példa szerinti epoxidot 4 ml dimetil-szulfoxidban az 5. példa szerint reagáltatunk 60 mg nátrium-hidriddel és 252 mg fent kapott amiddal. Ismert módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 266-269 *C-on olvad. 13. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[2- -oxo-tiofen-4(5H)-oxi]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril 1,21 g 1. példa szerinti epoxidot 80 ml tetrahidrofuránban a 6. példa szerint reagáltatunk 836 mg tiotetronsavval, 216 mg 80 %-os nátrium-hidriddel és 896 mg bór-trifluorid-dietil-éteráttal. Ismert módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk, op. diklór-metán és éterből átkristályosítva 173-174 *C. 14. Példa: transz-4-(N-formil-[N-(3-oxo-ciklopent-l-enil)-amino] )-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -ben zopirán-6-karbonitril 1,49 g 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 25 ml tetrahidro-furánban védőgázban és 11 g formil-ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk [Org. Synt. 50, 1 (1970)]. 7 óra hosszat keverjük és a kapott pirosas szuszpenziót bepároljuk. Kétszer extraháljuk metanollal. A szokásos módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet diklórmetán és éter elegyéből átkristályosítva kristályok formájában kapjuk. Olvadáspont: 182 ’C-tól felfelé bomlik. .1; 15. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-[N-(2-hidroxi-metil-3-oxo-ciklopent-1 -enil)-amino]-2,2-dimetil-2H-1 - -benzopirán -6-karboni tril 2,98 g 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 150 ml acetonban és egy csepp fenolftalein-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 2,5 ml 37 %-os formaldehid oldattal háromszor összekeverjük minden órában. Az oldat pH- értékét 8 és 9 között tartjuk 0,1 vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával. 5 óra hosszat keverjük, majd az oldatot vízzel hígítjuk és a szerves komponenseket diklór-metánnal extraháljuk. A szokásos módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk, op. 218-220 *C (diklór-metán^ etanol elegyéből). s* 16. Példa: transz-3,4-dihidro-4-(2-formil-3-oxo-ciklopent-1 - -enil-amino)-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán- 6-karbonitril 1,31 g 15. példa szerinti vegyületet 2,04 g Collinféle reagenssel oxidálunk 240 ml diklór-metánban 10 perc alatt. Extrahálással diklór-metán és víz elegyével feldolgozzuk, majd gyorskromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán, 3 % metanol), diklór-metán és etanol elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 255-258 *C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
