203333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-ciano-karboxamidin-származékok előállítására
1 HU 203 333 B 2 Találmányunk tárgya eljárás új N-ciano-karboxamidin-származékok előállítására. A találmány táigya közelebbről eljárás (II) általános képletú N-ciano-karboxamidin-származékok előállítására - mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom; vagy R1 és R2 együtt etilén- vagy propiléncsoportot képeznek; és n értéke 2 vagy 3 -oly módon, hogy valamely (III) általános képletú izotiokarbamid-származékot [mely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport] valamely (IV) általános képletú aminnal reagáltatunk (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott), legfeljebb 130 *C-os hőmérsékleten. A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport elágazóvagy egyenesláncú lehet, így metil-, i-propil, terc-butil, i-butil-csoport. A találmány tárgyához tartozik a (II) általános képletú vegyületek valamennyi izomer és taumer formájának előállítása. A (II) általános képletú vegyületek kiindulási anyagként szolgálhatnak az ismert vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletú kinazolinszármazékok [J. Med. Chem. 29, 19-25 (1986)] egyszerű előállítására. A (II) általános képletú vegyületekből gyúrúzárással az (I) általános képletú vegyületek előállítását ismerteti az 53896 számon közzétett magyar szabadalmi leírás. Az (I) általános képletú vegyületek előállítására az irodalomból ismert eljárások szerint a (IX) képletú 4- amino-6,7-dimetoxi-2-klór-kinazolint valamely (IV) általános képletú aminnal reagáltatva vagy a (IX) általános képletú vegyületből egy megfelelő diaminnal előbb az (V) általános képletú vegyületet előállítva, majd ezt utólag acilezve kapják az (I) általános képletú vegyÖleteket (2 646 186 sz. német szövetségi köztársaságbeli, 879 730 és 873 909 sz. belga és 2 468 595 sz. francia szabadalmi leírások). E módszerek hátránya, hogy a (IX) képletú kiindulási anyag veratrum-savaldehidből 7 reakciólépésben állítható elő, és ezek közül több igen alacsony hozamú [J. Med. Chem. 20, 146 (1977)]. • Meglepetéssel azt tapasztaltuk, hogy mindezen hátrányok könnyen kiküszöbölhetők amennyiben az (I) általános képletú vegyületeket az irodalomból eddig még nem isméit (II) általános képletú vegyületek termikus vagy katalikus gyúrúzárásával állítjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (ü) általános képletú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (ül) általános képletú izotiokarbamid-származékot valamely (IV) általános képletú aminnal reagáltatunk. A reagáltatást valamely közömbös oldószerben, előnyösen alkoholokban vagy poláros aprotikus oldószerekben, különösen előnyösen izopropanolban vagy dimetil-formamidban legfeljebb 130 *C hőmérsékleten, előnyösen 25-130 *C hőmérsékleten végezzük. A (ü) általános képletú vegyületek kinyerése a reakcióelegyből valamely önmagában ismert módszerrel, előnyösen az oldószer lepárlását követő kristályosítással történik. A (II) általános képletú vegyületek gyűrúzárása a kívánt esetben az (I) általános képletú vegyületté egyszerú hevítéssel vagy valamely erre alkalmas katalizátor jelenlétében történhet. Katalizátor nélkül a reakciót előnyösen 150-280 “C hőmérsékleten végezzük. Végezhetjük a gyűrűzárást foszforoxiklorid oldószerben foszfortribromid vagy foszfortetrabromid vagy valamely Lewis-sav katalizátor alkalmazásával. A kiindulási (ül) általános képletú vegyületek az irodalomból ismertek [J. Heterocycl. Chem 23, 401 (1986)] vagy ismert módszerekkel analóg módon (181 743 sz. magyar szabadalmi leírás) előállíthatók. A kiindulási (IV) általános képletú vegyületek az irodalomból ismertek (2 646 186 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, 873 909 és 879 730 sz. belga és 2 468 595 sz. francia szabadalmi leírások). Eljárásunkat az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(2- -tetrahidrofuroil)-piperazin-1 -karboxamidin 25,1 g (0,1 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-S- metil- izotiokarbamid és 27,6 g (0,15 mól) N-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin 150 ml izopropanolos oldatát 6 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után az izopropanolt lepároljuk, majd a visszamaradó 38,2 g nyerstetméket etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 35,7 g (92%) címben megadott terméket kapunk, op.: 182-184 “C. 2. példa N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(2--tetrahidrofuroil)-homopiperazin-karboxamidin Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az N-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin helyett 19,8 g (0,1 mól) N-(2-tetrahidrofuroil)-homopiperazint használunk, továbbá izopropanol oldószer helyett 50 ml dimetilformamidot használunk és 5 órán át 120 *C-on keverjük. A reakcióelegy lehűtése után 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált kristályos anyagot szűrjük, 2*50 ml vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 32,0 g (80%) címben feltüntetett termékhez jutunk, op.: 166-168 "C. 3. példa N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-N”-metil-N”-[3-(2-tetra- hidrofuroil-amino)-propil]-guanidin Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az N-(tetrahidrofuroil)-piperazin helyett 27,9 g (0,15 mól) N-[3-(metil-amino)-propil]-2- tetrahidrofurán-karboxamidot használunk, továbbá a 6 órás forralás helyett 8 órán át 60 'C-on kevertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
