203331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allil-merkapto-acetil-szidnonimin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új farmakológiailag hatásos, helyettesített (I) általános képletií allil-merkáptöacetil-szidnonimin-szánnazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik', valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. ' Az (I) általános képletben ' \ ‘ Rí jelentése (1), (2) vagy (3) képiétű szekunder aminő- csoport, ' ’ " ' _ " X jelentésé (í), (5), (6) vagy (7) általános képletű csopórt - á képletekben ' !"' i ’ ' í -R.2 jelentése R3OQC-, R4SO2 általános képletű csoport, ’ J ” ’ ■ n értéke 0,'1 vagy 2, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentésé azonos R3 jelentésével vagy jelentése (R3)2- általános képletű csoport. Rl jelentésé előnyösen (8), (9), (10), (11), (12), (2), (13), (14) vagy (15) képletű csoport. Különösén előnyösen Rí morfolinocsoportot jelent Az R3 és R4 jelentésében lévő alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. • 'A találmányunk szerint az (I) általános képletű allil-merkapto- ácetil-szidnonimin-származékokat úgy állítjuk1 elő, hogy a) egy (II) általános képletű szidnonimin-származékot - a képletben Rí jelentése a megadott - adott esetbén sója formájában egy (Dia) általános képletű acilezőszeirel - ahol X jelentése távozó csoport - reagáltatunk;1 vagy b) egy (Ha) általános képletű szidnonimin-származékot - ahol Z jelentése távozó csoport és Rí jelentése a megadott - allil-meikaptánnal reagáltatunk. A (Űy általános képletű kiindulási vegyületeket - a képletben Rí jelentése a megadott - például a 23 343. és az 59 356. számú európai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A (H) általános képletű vegyületek acilezését, amelynek során a (16) képletű csoportot visszük be, ismert módon megfelelő (Hla) általános képletű acilezőszerrel folytathatjuk le. A (Hla) általános képletben X jelentése például halogénatom, különösen klóratom, arü-oxi-csoport, különösen tolil-oxi-csoport, dinitrofenil-oxi- vagy nitro-fenil-oxi-csoport vagy O-acilcsoport, amelyben az acilcsoport azonos (például saváhhidrid). A (Ha) általános képletben Z jelentése különösen halogénatom, -OSO2CH3 képletű csoport vagy -OSC>2Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport. Az acilezőszer és a (II) általános képletű vegyület közötti reakciót célszerűen folyadékfázisban folytatjuk le inert oldószerben, diszpergálószeiben vagy hígítószerben. Megfelelő oldószerek, diszpergálószerek vagy hígítószerek például az alkoholok, különösen az 1-6 szénatomos alkoholok, így például a metanol, az etanol, az izo- és n-propanol, anizo-, szék-"vagy terc-butanol, az n-, izo-, szék- vagy terc-pentanol, az n-hexanol, a ciklopentanol, a ciklohexanol; az éterek, különösen a 2-8 szénatomos éterek, így például a dietil-éter, a me-* til-etil-éter, a di-n-propil-éter, a diizopropil-éter, a me-1 HU til- n-butil-étef, az étil-propil-éter, a dibutil-éter, a tetráhidrofurán, az 1-4-dioxán, az 1,2-dimetoxi-etán, a bisz- ß-inetoxi-etil-öter; a poliéterek, így például mintegy 600? molekulatömegű polietilén-gjikolók; az otigo-etiléft-glikol-dimetil-éterek,' így például a (-OCH2CH2)p általános képletű étilén-glikolók polimerjei, ahol á képletben p értéke például 4 és 10 közötti szám, és ahol a gyűrűhöz egy vagy több beiizolgyűrtí lehet kondenzálva; az aza- és a tia-kroné-éterek (koronand-aminoknak, illetve koronand-szulfidoknak is jelölik); a glikolok és a részben éteresített glikolok, így például az etilén-glikol, a propilén-glikol, a trimetilén-glikol, az etilén- glikol-monometil-éter, az etilénglikol-monoetil-éter, a dietilén-glikol-monoetil-éter; az alifás szénhidrogének, így például a benzinek, az alacsony és magas forráspontú petrol éterek; az aromás szénhidrogének, így például a benzol, a toluol, az 0-, m- és p-xilol, a piridin; a halogénezétt alifás-vágy aromás szénhidrogének, így például a meltiléri-fclorid, a kloroform, a széntetraklorid, az etilén-klórig a klórbenzol, diklór- benzol; a nitrilek, így például az acetonitril; az amidok, így például a dimetil-formamid, az N-metil-pirrolidon; a szulfoxidok, így például a dimetil-szulfoxid; és á víz. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek, diszpergálószerek és hígítószerek elegyét is, így például víz/metilén-klorid, víz/toluol elegyet. Az alkalmazott acilezőszer feleslege is alkalmazható oldószerként, diszpergálószerként vagy hígítószerként. Az oldószerként, diszpergálószerként vagy hígítószerként felsorolt alkohölők, glikolok és részben éteresített glikolok, valamint á víz általában csak karbonsav-észterekkel lefolytatott acilezési reakcióban megfelelőek, ugyanakkor más acilezőszerekkel lefolytatott acilezési reakciókban egyéb észterek, glikol- észterek vagy savak keletkezése miatt nem megfelelően inertek és kevésbé alkalmasak. A (H) általános képletű vegyületnek és az acilezőszemek a mólarány 1:1. Az acilezőszert célszerűen kis moláris feleslegben alkalmazzuk. Általában 30 mólóéig alkalmazott felesleg megfelelő, azaz a (n) általános képletű vegyületnek és az acilezőszemek a mólaránya általában 1:(1—1,3), előnyösen 1:(1-1,2). Ha az acilezési reakcióban sav válik szabaddá, savmegkötőszert, így például alkálifém-hidroxidot, így nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxidot, tercier szerves amint, így piridint, vagy trietil-amint, alkálifém-karbonátot vagy alkáli-fém-hidrogén-karbonátot; így nátrium-karbonátot vágj? nátrium- hidrogén-karbonátot, vagy gyenge szerves savak alkálifémsóit, így nátrium-acetátot is alkalmazunk. Az acileáési reakcióban használhatunk megfelelő katalizátorokat, így például 4-dimetil- aminö-piridint. Az acilezőszer és a (II) általános képletű vegyület közötti reakció hőmérséklete -10 ’C és az alkalmazott oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer forráspontja közötti hőmérséklet. A reakciót általában 0-50 'C, előnyösen 0-30 °G-hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Az (I) általános képletű allil-merkapto-acetil-szidnonimin- származékok szervetlen vagy szerves savak-331 B f2 203 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
