203330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó hipoglikémiás hatású készítmények előállítására
1 HU 203 330 B 2 klórhangyasav-metilésztert adagolunk és az elegyet további 2 órán át kevertetjük, majd az oldószert sztrippeljük és a maradék gumiszerű anyagot 500 ml metanol és 500 ml tetrahidrofurán elegyében felvesszük, majd 0 °C-ra hűtjük. Ezután 500 ml IN NaOH-t adagolunk és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban 750 ml-re töményítjük be, 10 %-os hideg HCl-lel megsavanyítjuk és 3*750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített NaCl-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO-O, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 etil- acetát: hexán elegyet alkalmazva, amely 5 % etil-acetátot tartalmaz. Az első tennék, amely eluálható, a kevésbé poláris, cím szerinti RS/SR d,l diasztereomer pár (15,0 g), amely kevésbé hatásos a vér cukorszintjének csökkentésében. A továbbiakban eluálódó polárisabb frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így az aktívabb RR/SS d,l diasztereomer párt kapjuk; kitermelés 13,3 g, o.p. 157-158 "C. Elemzési eredmények: a C19H18O4NCI képletre számított: C: 63,42 H: 5,05 N: 3,89 % talált: C: 63,26 H: 4,98 N: 3,79 %. 2-6. példa További (I) általános képletéi racém vegyilletek előállítása, amelyekben /?a=-C//3 és Y=-COOH A megfelelő 2-(helyettesített fenil)-2-hidroxi-etilamint és 4-(2-oxo-propil)-benzoesav-metilésztert véve az 1. példa szerinti lépcsőzetes módszert alkalmazzuk a következő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R“--CH3 és Y—COOH csoport. Ezeket kromatografálással racém (kevésbé poláris) RS/SR és polárisabb RR/SS (±) diaszereomer párokra választjuk szét. A példa száma Rb 2. 4-C1-C6H4 3. 2-C1-C6H4 4. 3-CF3-C6H4 5.-C6H5 6. 3-F-C6H4 7. példa Az 1. példa szerinti 2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etilamint a következő -2-hidroxi-etil-aminokkal helyettesítjük: 2-(2,5-diklór)-fenil-, 3,5-di(trifluor-metil)-fenil, 2-klór-3-fluor-fenil-, 2-(trifluor-metil)-4-klór-fenil-2- hidroxi-etil-amin. így olyan megfelelő vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R‘—CH3, Y—COOH és Rb jelentése a kővetkező: 2,5-diklór-fenil-, 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-, 2-klór-3-fluor-fenil-, 2-(trifluor-metil)-4-klór-fenil-csoport. 8. példa Optikailag aktív 4-{2R- és 2S-[5R-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-benzoesavak R-2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amint és racém 4-(2-oxo-propil)-benzoesav-metilésztert az 1. példa szerinti többlépcsős módszerrel reagáltatunk. így kevésbé poláris 2S/5R és polárisabb 2R/5R cím szerinti terméket kapunk. 9. példa Racém RR/SS 4-{2-[5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2- -on-3-il]-propil}-benzoesav-metilészter A szokásos módon fölös mennyiségű éteres diazometán-oldatot készítünk N-metil-N’-nitro-N-nitrozoguanidinből, 40 %-os KOH és éter felhasználásával. 50 mg, az 1. példa szerinti polárisabb RR/SS cím szerinti terméket szuszpendálunk 10 ml éterben és 2 ml metanol hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk a fölös mennyiségű éteres diazometán-oldatot. 0 °C-on 20 percen át való és szobahőmérsékleten 2 órán át végzett kevertetés után a keveréket bepároljuk. Félig szilárd maradékot kapunk, amelyet minimális mennyiségű metilén-kloridban felveszünk és 10 g szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 1:49 metanokmetilén-klorid elegyet alkalmazva. 5 ml-es frakciókat szedünk. A 60-74. frakciót egyesítjük, bepároljuk - gumiszerű anyag kiválása közben - és a gumit éterrel való eldörzsöléssel kristályosítjuk. 20 mg cím szerinti terméket kapunk, o.p. 120-121 °C. A 2-8. példa szerinti többi karbonsav típusú terméket hasonló módon alakítjuk át a megfeleld metilészterekké. 10. példa Racém RR/SS n’-(4-{2-[5-(3-klór-fenil)-oxazoUdin--2-on-3-il]-propil}-benzoil)-glicin-amid (I) általános képletéi vegyidet, Rí=-CHi, Rh=m-Cl--C6H4, Y=-CONHCH2CONHi 1. lépés Az 1. példa szerinti polárisabb - RR/SS - cím szerinti terméket (13,3 g; 0,037 mól) és 50 ml SOCh-t 500 ml benzolban 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd friss benzollal lepárlást végzünk és 1 órán át nagyvákuumban való szívatással szárítunk, így lényegében oldószer- és reagensmentes sav-kloridot kapunk. Időzközben 12,5 g (0,10 mól) glicin-metilészter-hidrokloridot megosztunk 200 ml metilén-klorid és 10 ml víz között. 20 g Ba(0H)2*8H20-t adagolunk és az elegyet örvénykevertetésnek vetjük alá 10 percen át. A szerves réteget dekantáljuk és vizes réteget 200 ml friss metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos rétegeket egyesítjük, szárítjuk (Na2SC>4), szűrjük és 0 °C-ra hűtjük. 5 ml trietil-amint és az előbbi savkloridot - 200 ml metilén-kloridban oldva - hozzáadjuk a glicin-metilészter oldatához. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 8 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, egymás után 100-100 ml 10 %-os HCl-lel, vízzel, 10 %-os NaHCCb-mal és telített NaCloldattal mossuk, szárítjuk (MgSCh) és bepároljuk. A cím szerinti terméket kapjuk, olaj alakjában, amelyet teljes egészében felhasználunk a következő lépéshez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
