203330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó hipoglikémiás hatású készítmények előállítására
1 HU 203 330 B 2 tilészterhez ugyancsak előállítható Ainsworth és társai (II) módszerei szerint (1. az előbbi idézet). Az (I) általános képletű hipoglikémiás savak (Y jelentése -COOH) köztitermékként is szolgálnak olyan további (I) általános képletű hipoglikémiás vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése -COOH-tól eltérő, amint ezt a 2. Folyamatábrán bemutatjuk [itt az (I) általános képletet Rc-Y alakban írjuk fel]. Általában úgy járunk el, hogy a savat először az (E) savkloriddá alakítjuk át, szokásos módszerekkel, pl. fölös mennyiségű tionil-kloriddal végzett reagáltatással, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, 30-100 °C-on. Oldószerként a jelen esetben igen megfelelő a benzol, amikor is a reakciót a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. A rakció befejeződése után az oldószert és a reagens-felesleget egyszerűen, lepárlással távolítjuk el, amelyet a végső szakaszban nagyvákuumban végzünk. Az (I) általános képletű glicin-amidok- amelyekben R jelentése -CONR'CftCON^ - közvetlenül a savkloridból állíthatók elő, a szokásos mószerekkel, glicinamiddal vagy ennek egy megfelelő származékával, azaz egy HNR'CH2CONH2 általános képletű vegyülettel való reagáltatással egy, a reakcióra nézve közömbös oldószerben, pl. metilén-kloridban, megfelelő mennyiségű tercier-amin (pl. trietil-amin) jelenlétében (az egyidejűleg képződő HC1 semlegesítésére), 0-50 °C-on. A glicin-amidot szokásosan glicin- metilészterből vagy szarkozin-metilészterből kiindulva állítjuk elő. Egy másik eljárás szerint - és kitüntetett, illetve az oltalmi igényünkben szereplő módon - az említett (I) általános képletű glicin-amidokat úgy állítjuk elő, hogy először a glicin-metilésztert vagy a szarkozinmetilésztert az (E) savkloriddal reagáltatjuk, az (F) metilészter előállítására. A reakciót rendszerint a reakcióra nézve közömbös oldószerben, pl. metilén-kloridban végezzük, egy tercier-amin (pl. trietil-amin) jelenlétében, amelynek mennyisége legalább elégséges kell, hogy legyen az egyidejűleg képződő HC1 megkötéséhez. A hőmérséklet nem kritikus: általában megfelelő a 0-50 *C. Előnyösen úgy járunk el, hogy a glicinvagy a szarkozin-metilészter szabad bázis-alakját állítjuk elő a megfelelő hidrokloridból, in situ, a kívánt oldószerben és a szárított glicin- vagy szaikozin-metilészter-oldathoz egyszerűen hozzáadjuk a savkloridot és a tercier-amint. A kapott (F) metilésztert ezután ammóniával reagáltatjuk a keresett (I) általános képletű glicin-amid képződése közben, amely általános képletben Y jelentése -CON(R')-CH2CONH2. A reakciót általában úgy végezzük, hogy az észtert a reakcióra nézve közömbös oldószerben 0-50 °C-on ammónia-felesleggel reagáltatjuk, előnyösen oly módon, hogy az (F) észter metanolos oldatát 0-5 °C-on a gázhalmazállapotú ammóniával telítjük és hagyjuk - szobahőmérsékleten - végbemenni a reakciót, amíg az teljessé nem válik. Ha a 2-helyettesített-5-acil-amino-oxazolt - azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése (2) általános képletű csoport - kívánjuk előállítani, az (I) glicin-amidot, amelyben Y jelentése -CONH-CH2-CONH2, trifluor-ecetsav-anhidriddel (ha R4—CF3) vagy ecetsav-anhidriddel (ha R4—CH3) reagáltatjuk egy erősen savas kataliziátor, így CF3COOH jelenlétében, adott esetben a reakcióra nézve közömbös oldószer, pl. metilén-klorid jelenlétében, 20-50'C- on. Általában erőteljesebb körülményeket alkalmazunk (reakcióhőmérséklet 50 C közelében vagy 50°C), ha R4—CH3, míg enyhébb reakciókörülményeket (oldószeres hígítás, szobahőmérséklet) akkor, ha R4 jelentése -CF3. Egy másik megoldás szerint a metilésztert közvetlenül a savból állítjuk elő a szokásos módon, diazometánnal végzett reakcióval, a reakcióra nézve közömbös oldószerben, pl. éter/metanol elegyben. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a sav metil észterré való átalakítására más, szokásos módszerek is alkalmazhatók, pl. a vegyes anhidrides eljárások. A metilészter ugyancsak megfelelő köztitermék olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése (3) általános képletű (tiazolidin-2,4-dion-5-il)-metil-csoport. így - a 2. Folyamatábra baloldali ágát követve - a metilésztert a szokásos módon LiAlH*-del redukáljuk; így a (G) hidroxi-metil-vegyületet és a szokásos, Mn02-vel végzett oxidációval a (H) aldehidet állítjuk elő. Végül a (H) aldehidet a szokásos módon tiazolidin-2,4-dionnal kondenzáltatjuk egy bázis, pl. nátriumacetát jelenlétében a reakcióra nézve közömbös oldószerben, pl. dimetil-formamidban, magasabb hőmérsékleten, a benzilidén-köztitermék előálltására (125— 175 °C) [(6) általános képletű vegyület]. Ezt a szokásos módon redukáljuk, pl. fölös mennyiségű nátrium-amalgámmal, a reakcióra nézve közömbös oldószerben, pl. metanolban 0-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten és kívánt esetben a terméket kationos só alakjában különítjük el. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható kationos sóit általánosabb módon úgy állítjuk elő, hogy a sav-alakokat megfelelő - rendszerint 1 egyenértéknyi mennyiségű - bázissal reagáltatjuk, egy koszolvensben. Jellegzetes bázisok a következők: nátrium-hidoxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, nátrium-hidrid, kálium-metilát, magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid, benzatin, kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumin, benetamin, dietil-amin, piperazin és trometamin. A sót szárazra párlással vagy egy nem-oldószer hozzáadásával különítjük el. Egyes esetekben a sók úgy állíthatók elő, hogy a sav oldatát összekeverjük a kation egy másik sójának az oldatával (ilyen só pl. a hexánsav nátrium-sója vagy a magnézium-oleát), olyan oldószer alkalmazásával, amelyben a keresett kationos só kicsapódik. A sót másképpen is elkülöníthetjük, pl. betöményítéssel és egy nem-oldószer hozzáadásával. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat hasonlóképpen úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületek bázisos alakját - rendszerint egy egyenértéknyi - a savaddíciós sónak megfelelő savval 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
