203330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó hipoglikémiás hatású készítmények előállítására

1

HU 203 330 B

2

A találmány tárgya eljárás hipoglikémiás (vércukorszint-csökkentő hatású) készítmények hatóanyagaiként alkalmazható 4-[2-(5-aril-oxazolidin-2-on-3-il)-propbenzoesavak és ezek észterei, az ezekkel acilezett, glicin-amidok, s a belőlük előállítható oxazol- és tiazolidin-származékok előállítására.

Az inzulin korai felfedezése és ezt követően a cukorbaj kezelésében való kiterjedt alkalmazása, valamint a szulfonil-karbamidok (pl. a klór-propamid, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid) és a biguanidok (pl. a fenformin) későbbi felfedezése és orális hipoglikémiás szerként való felhasználása ellenére a cukorbaj kezeléséről megállapítható, hogy az nem kielégítő. Az inzulin alkalmazására a cukorbetegek kb. 10%-a esetében van szükség, mivel a szintetikus hipoglikémiás szerek az I. típusú diabetes, az inzulintól függő diabetes mellitus kezelésében nem hatásosak. Ez napi többszöri injekciót tesz szükségessé, amelyet a beteg rendszerint maga ad be. A megfelelő inzulinadag meghatározása a cukornak a vizeletben vagy a vérben való gyakori meghatározását teszi szükségessé. A szükségesnél magasabb inzulindózis bevitele a vércukor-szint csökkenését idézi elő, amelynek számos hatása lehet (enyhe rendellenességek a vér glükóz-szintjében, súlyosabb esetekben kóma vagy esetleg halál).

A nem-inzulinfüggő diabetes mellitus (II: típusú diabetes) kezelése rendszerint diéta, testgyakorlás, orális szerek (pl. szulfonil-karbamidok) és súlyosabb esetekben inzulin kombinációjából áll. A klinikumban rendelkezésre álló hipoglikémiás szerek azonban sajnálatos módon más toxikus mellékhatásokkal járnak, ami korlátozza alkalmazásukat.

Mindenesetre, ha egy egyedi esetben valamelyik említett szer csődöt mond, egy másik alkalmazása eredményesnek bizonyulhat. Egy érte Imii tehát, hogy továbbra is szükség van hipoglikémiás szerekre, amelyek kevésbé toxikusak vagy sikerrel alkalmazhatók olyan esetekben, amikor más gyógyszerek nem hatásosak.

Az előbbiekben említett hipoglikémiás szereken kívül számos más vegyületről leírták, hogy ilyen típusú aktivitással rendelkezik (Blank: Burger’s Medicinal Chemistry, 4. kiadás, II. rész, J. Wiley and Sons, N.Y., 1979, p. 1057-1080).

Ezt követően Schnur (4 332 952; 4 342 771; 4 367 234 és 4 617 312 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) különböző 5-aril- és 5-heteroarilhelyettesített exazolidin- és tiazolidin-2,4-dionokat írt le. Kawamatsu és társai (4 461 902 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) p-helyettesített 5- benzil-tiazolidin-2,4-dionokat ismertetettek, míg Holland (4 410 337 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 5-aliciklusos-helyettesített oxazolidin- 2,4-dionokról tárgyalt. Mindezek a vegyületek hipoglikémiás aktivitással rendelkeznek.

Újabban Eggler és társai írtak le (a) általános képletú, hipoglikémiás hatású tiazolidin-2,4-dionokat; e képletben a szaggatott vonal adott esetben jelen levő kettős kötést jelent,

n értéke 0, 1 vagy 2,

X jelentése -Q-, -S-, SO, S02, CH2, CO, CHOH vagy NR\

Rx jelentése acil-csoport,

Ry jelentése H, -CH3 vagy -C2H5, és az X-et tartalmazó heterociklusos gyűrű 2, a 2 és 3-helyzetben adott esetben különböző helyettesítőt tartalmaz.

Ugyancsak a közelmúltban írtak le számos vegyületet, amelyek általában a (b) általános képlettel írhatók le és hipoglikémiás, valamint elhízás elleni hatással rendelkeznek. A részletek a következőkben összegezhetők:

Smith és társai, 4 309 443 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás:

Rj; H, F, Cl, CF3,

Rk: H, F, Cl,

Rp: OH,

R": H,

Rs: H, CH3, m értéke 1-5,

R': CH-CH-COOH;- Ainsworth és társai, 4 338 333 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (I):

Rí, Rk, Rp, Rq és R1 jelentése az előbbi, m értéke 1-6,

R': 0-Z“-C0:H,

Z* max. 10 szénatomos alkilén-, alkenilén- vagy alkinilén-csoport;- Mills és társai, 4 391 826 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás:

Rj: H vagy o-F,

Rk: H,

Rp: OH,

R“: H,

R‘: H, CH3 vagy C2H5, m értéke 2,

R‘: OH, alkanoil-oxi-, -CONH2, -CONHCH3, -COOCH3 vagy -COOC2H5;

- Ainsworth és társai (II), 4 478 849 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás:

Rj, Rk, Rp, Rq, Rs és m azonos az (I) jelű

Ainsworth-féle szabadalom szerintivel

R‘: -COOH vagy egy só, észter- vagy amid-csoport;- Hindley, 4 593 023 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás:

Rj: H, halogén, CF3,

Rk: H vagy halogén,

Rp és Rq a kapcsolódó szén- és nitrogénatommal 2-oxo-morfolin-gyűrűt képez,

R‘: H vagy CH3,

m értéke 1 vagy 2 és Rl: -0(CH2), C02H vagy -COOH vagy ennek egy észtere és a értéke 1-6;- Cantello, 4 607 033 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás:

Rj, Rk, R‘, R1 és m az előzővel azonos, de Rp és Rq a kapcsolódó szén- és nitrogénatommal együtt morfolin- vagy homomorfolin-gyűrűt képez;- Ainsworth és társai (ül), 4 596 800 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

2