203329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazolszármazékok szintézisében köztitermékként felhasználható vegyületek előállítására
HU 203329B 1 2 A találmány tárgya eljárás a (XV) általános képlett! új tetrazolszármazékok előállítására; ezek a vegyületek értékes köztitermékek a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő (I) általános képlett! tetrazolszármazékok szintézisében. Az új vegyületek (XV) általános képletében R1 és Rjelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, R , R , R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n jelentése 0,1 vagy 2, és tét jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R' jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkjjcsoport, (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport vagy a R/a csoport, ahol ß/a jelentése trifenil-metil-csoport, és R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A (XV) általános képletű vegyületek körében előnyösek a (XVa) általános képletű vegyületek, ahol a (XVa) általános képletben R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcscmort, vagy trifluor-metil-csoport, R , R , R es R6 jelentése egymától függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n Leien tése 0,1 vagy 2, R' jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport, és R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A (XV) általános képletű vegyületek körében még előnyösebbek a (XVb) általános képletű vegyületek. ahol a (XVb) általános képletben R , R , R , R4, R5 ésR jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metijpoport és R' jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az (I) általános képletben A jelentése (c) képletű 2-oxo-4-hidroxi-tetrahidro-2H-pirán-6-il-csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol X^'elentése hidroxilcsoport vagy oxocsoport, és Rö jelentése hidrogénatom egy elhidrolizálható észtercsoport vagy egy nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation. A (XV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hog a megfelelő (XTV) általános képletű aldehidet egy acetecetsav-észterből in situ (közvetlenül a reakcióelegyben) előállított dianionnal reagáltatjuk, amint ezt az 1. és 11. példában leírjuk. A reakciót egy semleges, szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban, alacsony hőmérsékletei), például -78 °C és körülbelül 0 °C közötti, és előnyösen körülbelül -78 'C és -40 °C közötti hőmérsékleten mindaddig folytatjuk, míg a reakció lényegében be nem fejeződik. Abban az esetben, ha a (XV) általános képletű vegyületeket a (XTV) általános képletű aldehidek keverékéből kiindulva állítjuk elő, akkor a (XV) általános képletű vegyületeket — különösen abban az esetben, ha n jelentése 1 vagy 2 — a reakcióútnak ebben a szakaszában a szokásos, önmagá-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ban ismert módszerekkel szét tudjuk választani. A (XV) általános képletű vegyületek felhasználását az (I) általános képletű tetrazolszármazékok szintézisében a T/47259/I. számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban—a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsiusfok egységekben adjuk meg. Az olvadáspont-értékeket egy Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékben mértük meg, a forrpontokat pedig a megadott nyomásokon határoztuk meg. E kétféle hőmérséklet-értéket nem korrigáltuk. A proton mágneses magrezonancia (n-NMR) spektrumokat Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ezeket a spektrumokat deutero-kloroformos (CDCb), deutero-dimetil-szulfoxidos (DMSO-dö) vagy deutérium-oxidos (D2) oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A kémiai eltolódás-értékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a belső standardként (összehasonlító anyagként) használt tetrametil-szilántól (TMS) a csökkenő térerősség irányába halad. A protonok egymás közötti kapcsolási állandóit Hertz (Hz) egységekben adjuk meg. A jelek felhasadását az alábbi jelölésekkel jellemezzük. s= szingulett d= dublett t= triple« q= kvartett m= multiple« dd= dublett dublettje br= széles v.br- nagyon széles bs= széles szingulett brs- széles szingulett brm- széles multiple« A szén-13 mágneses magrezonancia (1JCNMR) spektrumokat Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, szélessávos protonlecsatolással. A spektrumokat deutero-kloroformos, deutero-dimetil-szulfoxidos vagy deutérium-oxidos oldatban vettük fel, Uletve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A mérésekhez belső deutérium-lock-ot használtunk (összehasonlító jelként a deutérium jelét stabilizáltuk). A kémiai eltolódás-értékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a tetrametil-szilántól a csökkenő térerősség irányába halad. Az infravörös (IR) spektrumokat egy Nicolet MX-1 FT spektrométeren, 4000 cm’1 és 400 cm"1 közötti tartományban vettük fel, a spektrométert egy polisztirolfilm 1601 cm'1 hullámszámnál jelentkező abszorpciójára kalibráltuk. A jellemző csúcsok helyét reciprok centiméter (cm’ ) egységekben adjuk meg. A csúcsok relatív intenzitásának jellemzésére az alábbi jelöléseket alkalmazzuk: s= erős vs= nagyon erős m= közepes w- gyenge sh=váll. A tömegspektroszkópiával kombinált gáz-kro2
