203327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott benzil-tiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203327B 13. példa 2,81 g (10 mmól) l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid, 20 ml ecetsavanhidrid és 2 csepp kénsav elegyét 3 órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Elhűlés után a reakcióelegyet 100 ml vízzel 1 óránát20-25 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált terméket leszívatjuk és azt vízzel mossuk. 75 ml metanolból végzett átkristályosítással 1 -(2,6-difluor-benzil)- 1H-1,2,3 -triazol-4.5- di(N-acetU)-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 136-138 °C. 14. példa A 13. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az l-(2,6-difiuor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4- (N-acetü)-karboxamidot is, ennek olvadáspontja (dioxán-toluol-elegyből kristályosítva): 205- 207‘C. 15. példa 1,4 g (12,5 mmól) acetilcndikarbonsav-diamidot 60 °C-on feloldunk 10 ml dimetü-szulfoxidban. Ehhez hozzáadunk 1,69 g (10 mmól) 2,6-difluor-benzil-azidot, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően 25 ml vízzel hígítjuk és ieszívat juk. Az anyagot 50 ml vízzel 30 percig 50- 60 ‘C-on keverjük, majd ismét leszívatjuk, szárítjuk és dioxán-etanol-elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 1 -(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3 -triazol-4.5- dikarboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 203-205 "C. 16. példa Tablettánként 50 mg l-(o-fluor-benzil)-lH- 1,2,3 -triazol-4-karboxamid-hatóanyagot tar talmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani: Összetétel (10,000 tablettához) 11 hatóanyag 500,0 g Laktóz 500,0 g Burgonyakeményítő 352,0 g Zselatin 8,0 g Talkum 60,0 g Magnézium-sztearát 10,0 g Szüícium-dioxid (nagy diszperzitásfokú) 20,0 g Etanol q.s. A hatóanyagot összekeverjük a laktőzzal és 292 g burgonyakeményítővel. Ezt a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő fennmaradt részét, a talkumot, a magnézium-sztearátot, valamint a nagydiszperzitású szilícium-dioxidot és a keverékből egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat sajtolunk. A tablettákat kisebb adagok beadásának megkönnyítése céljából kívánt esetben osztó rovátkákkal is elláthatjuk. 17. példa Hatóanyagként 100 mg l-(o-fluor-benzil)-l.H-l,2,3-triazol-4-karboxamidot tartalmazó, lakkal bevont tablettákat az alábbiakban leírtak szerint lehet előállítani: Összetétel (1000 tablettához) 12 hatóanyag 100,00 g Laktóz 100,00 g Kukoricakeményítő 70,00 g Talkum 8,50 g Kalcium-sztearát 1,50 g Hidroxi-propil-metücellulóz 2,36 g Sellak 0,64 g Víz q.s. Metilén-diklorid q.s. A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 40 g kukoricakeményítővel, majd ezt a keveréket 15 g kukoricakeményítőből melegvízzel készített csirizzel átnedvesítjük, és ezt követően granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, hozzáadjuk a megmaradt kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalciumsztearátot és ezeket a granulátummal jól összekeverjük. Ezután a keverékből egyenként 280 mg súlyú tablettákat préselünk, majd a tablettákat a metilén-dikloridban oldott hidroxi-propü-metilcellulózzal és sellakkal történő kezelés útján lakkbevonattal látjuk el. A lakkal bevont tabletták végső súlya (tablettánként): 283 mg. 18. példa A 16. és a 17. példában leírtakkal analóg módon az 1-15. és 19-21. példa valamelyikében ismertetett másik (I) általános képletű vegyületet tartalmazó tablettákat, ületve lakkal bevont tablettákat lehet előállítani. 19. példa 1,15 g (50 mmól) nátriumot 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 7,75 g (50 mmól) 1,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot és 10,35 g 2,6-dfluor-benzilbromidot adunk és 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet a kristályosodás megindulásáig a f orráspont hőmérsékletén bepároljuk, hagyjuk 10 °C-ra lehűlni és metanolból átkristályosítjuk. 1 -(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, op.: 204-205 "C. 20. példa 15,1 g (100 mmól) o-fluor-benzil-azid és 7,35 g (100 mmól) propinsav-amid 200 ml toluollal elkészített oldatát 24 órán át 50 °C-onkevertetjük. Akivált terméket szobahőmérsékletre való lehűlés után leszívatjuk, és először toluollal, majd dietü-éterrel mossuk. így l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4- karboxamidot kapunk, op.: 220-222 °C. 21. példa 2,53 g (110 mmól) nátriumot 100 ml etanolban oldunk és az oldathoz 11,1 g (110 mmól) acetecetsav-amidot és 15,1 g (100 mmól) o-fluor-benzil-azidot adunk, majd 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk A kicsapódó terméket leszívatjuk és vízzel mossuk. Etanolban való kristályosítás után l-(o-fluorbenzil) -5 -metil-1H-1,2,3 -triazol-4-karboxamidot kapunk. Op.: 208-210 'C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
