203327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott benzil-tiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203327B lyen bázisos kondenzálószer jelenlétében és előnyösen valamilyen oldószerben vagy hígítószerben valósítjuk meg. Amennyiben az l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot só formájában használjuk, úgy a reakcióelegyet szükséges esetben melegítjük. Bázisos kondenzálószerként például olyanokat használunk, amelyek az l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamiddal sót tudnak alkotni: ezekre példaképpen az alkálifém-alkoholátokat, mint pl. a nátrium-mctanolátot vagy a nátrium-etanolátot, vagy az alkálifém- vagy az alkáliföldfém-amidokat, mint pl. a nátrium-amidot vagy a lítium-diizopropü-amidot említjük. Az l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid sóvá történő átalakítását célszerűen még a reakció előtt elvégezzük, például nevezett egyik bázissal történő reagál tatással. Az alkoholátok jelenlétében végzett reakcióhoz oldószerként előnyösen a megfelelő alkoholt használjuk, míg az amidok jelenlétében végzett reakciónál az előnyös oldószer például valamilyen aprotikus szerves oldószer, így egy foszforsav-tri-(l-4 szénatomos)-alkü-amid, mint pl. hexametil-foszforsav-triamid, továbbá valamilyen alkánsav amidja, mint pl. dimetü-formamid, valamint egy di-(l—4 szénatomos)-alkil-szulfoxid, mint pl. dimetil-szulfoxid lehet. Az eljárás során melléktermékként képződött izomereket adott esetben elválasztjuk a kívánt (I) általános képletű vegyülettől. A (TV) általános képletű kiindulási vegyületeket — amennyiben ezek még ismeretlenek lennének — a szokásos módszerekkel lehet előállítani. így például a (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkoholokból kiindulva (IV; Z- hidroxilcsoport) állítjuk elő oly módon, hogy ezeket reakcióképesen észterezzük, például kén-diklorid-oxiddal (tionil-kloriddal), foszfor-tribromiddal vagy valamilyen szulfonilkloriddal. A -COOR3 csoport(ok) karbamoil-csoporttá vagy csoportokká c) eljárás szerint történő ammonolízisét (ammóniával való reagál tatását) szükséges esetben valamilyen kondenzálószer jelenlétében és előnyösen egy inert oldószerben végezzük. Kondenzálószerként bázisos kondenzálószereket használunk, mindenek előtt az ammóniát, amelyet feleslegben alkalmazunk. E reakció során olyan (I’) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R2’ jelentése halogén-karbonil (így bróm- vagy különösen klór-karbonil)-csoport. Alkalmazhatunk továbbá alkálifém-hidroxidokat vagy -karbonátokat vagy tercier szerves nitrogénbázisokat, így tri(1-4 szénatomos)-alldl-aminokat vagy tercier heteroaromás nitrogén-bázisokat is, amilyen pl. a trietilamin vagy a piridin. Aszóban forgó eljárás egyik különösen előnyös megvalósítási módját az jellemzi, hogy egy olyan (I’) általános képletű vegyületet, ahol R2’ -COOR3 csoportot jelent, míg R’ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ugyancsak -COOR3 csoport, feleslegben alkalmazott ammóniával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben R2 karbamoil-csoport.Ri karbamoücsoportot, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, ezeket (vagyis R2-t és/vagy Ri-et mint karbamoilcsoportot) 1-4 szénatomos alkanoilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel alkanoilezzük. Az (I*) általános képletű kiindulási vegyületek 5 részben ismertek. Az esetleges űj vegyületeket ismert módszerekkel állítjuk elő. Például úgy járunk el, hogy valamely (H) általános képletű azidot egy (Vila), illetve egy (Vllb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, példának okáért az a) eljárásnál leírtakkal analóg módon. Az elsődlegesen kapott észtereket /(I’); R2'- 1-4 szénatomos alkoxi-k&rbonilcsoport; Rf- H vagy 1-4 szénatomos alkilc -sport/ bázisos körülmények között, például vizes-alkoholos nátrium-hidroxid-oldattal a megfelelő savvá — (I’), Ra’- karboxil — hidrolizáljuk és az így kapott savakat például tionü-kloriddal olya n(T) általános képletű vegyüietekké alakítjuk át, amelyekben R2' jelentése halogén-karbonil-csoport. A találmány szerinti eljárással kapott (1) általános képletű vegyületek másféle (1) általános képletil vegyüietekké történő átalakítási reakciójaként az R2 és/vagy Rt N-helyettesítetlen-karbamoilcsoporton végzett szubsztitúciós reakciókat, valamint az el járással kapott izomerelegyek szétválasztását jelöljük meg. így az (I) általános képletű vegyületekben levő N- helyettesített-karbamoilcsoportot egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport bevitelére alkalmas szerrel N(1 -4 széna tomos)-alkanoi! -karbamoü-csoportta tudjuk átalakítani. 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport bevitelére alkalmas alkanoilezőszerek például az 1 -4 szénatomos alkánkarbonsavak anhidridjei, mint pl. az ecetsav vegyes anhidridje, illetve az 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak kloridjai, mint pl. az acetil-klorid. A felsorolt reagensekkel végzett átalakítási műveletet a szokásos módon végezzük és szükséges esetben valamilyen bázis, mint pl. trietil-amín vagy piridin jelenlétében, illetőleg savanhidridekkel történő reagál tatás esetén egy ásványi sav, mint pl. kénsav jelenlétében dolgozunk. Az izomerelegyek szétválasztását ugyancsak a szokásos módszerekkel végezzük. Ilyenek például a legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeiből vagy diasztereomerjeiből álló elegyek, valamint az (I) általános képletű vegyületekből és ezeknek az eljárás során képződött izomer jeiből álló elegyek. A diasztereomer-elegyeket, valamint az (I) általános képletű vegyületekből és az eljárás folyamán keletkezett izomerjeikből álló elegyeket például a komponensek eltérő fizikai tulajdonságai alapján, a szokásos fizikai elválasztó eljárásokkal, mint pl. frakcionált kristályosítással, kromatografálással és hasonlókkal tudjuk szétválasztani. Az enantiomerelegyek szétválasztására alkalmas módszer például a frakcionált kristályosítás valamilyen optikailag aktív oldószerből, vagy a kromatografálás valamilyen optikailag aktív álló és/vagy mozgó fázison. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy az enantiomerelegyet például egy optikailag aktív savkloriddal reagáltatva átalakítjuk a megfelelő diasztereomer acilszármazékokká, majd ezeket szétválasztjuk komponenseire és ez utóbbiakból a tiszta izomereket enyhe savas kezeléssel felszabadítjuk. Az új kiindulási vegyületeket, így például az (T) általános képletű új vegyületeket, kifejezetten az (I) általános képletű vegyületek előállítására fejlesztettük ki. Az említett vegyületek, de különösen a le6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
