203327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott benzil-tiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203327B A találmány a benzilcsoport magjában fluoratommal helyettesített, új l-benzil-lH-l,2,3-triazolok előállítási eljárására vonatkozik, melyeket az (I) általános képlet szemléltet. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben Ph jelentése az egyik o-helyzetben fluoratommal és adott esetben még egy további halogénatommal helyettesített fenilcsoport; Rl hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen karbamoilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport és R2 helyettesítetlen karbamoilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport. APh fenilcsoport további halogénhelyettesítőjeként egy, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, azaz fluor- vagy klóratom vagy másodsorban brómatom jön tekintetbe. A további halogén atom például a gyűrű 4- vagy 5-helyzetéhez vagy különösen a 6- helyzetéhez kapcsolódik. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés a metilcsoportra vonatkozik, vagy másodsorban etilcsoportot, propilcsoportot, izopropilcsoportot, butilcsoportot, izobutilcsoportot, szek-butil-csoportot vagy terc-butil-csoportot jelenthet. Egy N-(l-4 szénatomos)-alkanoil-karbamoilcsoport pl. acetil-karbamoil-csoportot jelent. Az (1) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal, így különösen kifejezett antikonvulzív hatással rendelkeznek. A nevezett hatást pl. egereken lehet kimutatni, amikor is kb. 30 - kb. 300 mg/kg új vegyület perorális adagolása igen jelentősen antagonizálja a metrazol hatását. Egéren és patkányon kb. 1-kb. 50 mg/kg, de legtöbb esetben már kb. 1- kb. 25 mg/kg találmány szerinti vegyület orális beadása kifejezetten megvédi az állatokat az elektrosokk által kiváltott konvulzióktól. Ilyen kísérleti modellben a találmány szerint előállított következő vegyületek hatását: 1 -(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3 -triazol-4-karboxamid (I); 1 -(o-fluor-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxa mid (II); l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dik arboxamid (ül); l-(2-fluor-6-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5 -dikarboxamid (IV); l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid (V); l-(2-fluor-6-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4- karboxamid (VI); 1 -(2,5-difluor-benzil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol -4-karboxamid (VH) és l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5- di(N-acetil)-karboxamid (VEI), összehasonlítottuk a közelálló szerkezetű ismert 1 -(o-klór-benzil)- 1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid (IX) és 1-(o-klór-benzü)-lH-l ,2,3-triazol-4,5-dikarbo xamid (X) (előállításukat az EP-A1-114 347. ismerteti), valamint az l-(o-klór-benzil)-5-aminolH-l,2,3-triazol-4-karbonsav-piperidid (XI) — el1 őállítását az 1,511,195. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti — hatásával. A felsorolt vegyületek esetében az alábbi Táblázat szerinti EDso effektiv dózis-értékeket kapjuk, egy órával korábban történő beadás esetén. Táblázat 2 Vegyület ED50 (mg/kg p.o) egérben patkányban I 17 8 n 17 17 ni 4 4 IV 7 10 V 11 10 VI 11-VII 6-VIII 6-IX 26 25 X 40 43 XI 3p, 100, 300 értéknél ; hatástalan 30,100 300* értéknél hatástalan *legnagyobb vizsgált dózis. A találmány szerinti eljárással előállított (I)(VIII) vegyület ennélfogva a technika állása szerinti ismert szerkezeti analóg (IX)-(XI) vegyülettől jóval erősebb hatás kifejtése révén különböztethető meg és kiválóan alkalmas különféle eredetű konvulziős állapotok, mint például az epilepszia kezelésére és így ezeket antikonvulzív gyógyszerek, mint például antiepileptikumok hatóanyagaként lehet felhasználni. A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, aholPh az egyik o-helyzetben fluoratommal és adott esetben még 1 klóratommal, vagy 1 fluoratommal helyettesített fenilcsoport, mint például o-fluor-fenil, 2.3-, 2,4-, 2,5-vagy 2,6-difluor-fenil-csoport, vagy 2-klór-ó-fluor-fenil-csoport; Rí hidrogénatom, 1- 4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, karbamoilcsoport, vagy N-(l-4 szénatomos alkanoü)karbamoil-csoport, így N-acetü-karbamoil-csoport és R2 karbamoilcsoport, vagy N-(l-4 szénatomos alkanoil)-karbamoil-csoport, így N-acetil-karbamoil-csoportot jelent. A találmány mindenekelőtt a olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol Ph egyik o-helyzetben fluoratommal és adott esetben még 1 klóratommal vagy 1 fluoratommal helyettesített fenilcsoport, így o-fluor-fenil-csoport, 2,3-, 2,4-, 2,5- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport, vagy 2- klór-6-fluor-fenil-csoport; Rt hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint pl. metilcsoport, vagy karbamoil-csoport és R2 karbamoücsoportot jelent, így pl. különösen azokéra, ahol Ph jelentése ofluor-fenil-csoport, 2,3-, 2,4-, 2,5-vagy 2,6-difluorfenil-csoport, vagy 6-ldór-2-fluor-fenil-csoport; Rt hidrogénatom vagy karbamoilcsoport és R2 karbamoilcsoport. A találmány különösképpen az olyan (I) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
